Dirk Schadendorf Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

Transkript

1 Dirk Schadendorf Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

2 Stadienverlauf der Erkrankung Stadium I / II Stadium III Stadium IV Folie 2

3 Sicherheitsabstand bei Melanom- Exzision The incision around the primary melanoma should be made about an inch from the edge of the tumour. William S. Handley, Lancet 1907 Folie 3

4 Sicherheitsabstand bei MM-Exzision Jahr Author Patienten Abstand 1962 Peterson NC alle 15 cm 1975 Goldman LI alle 5 cm 1979 Balch CM bis 0.75 mm 2 cm > 0.75 mm 3 cm 1988 Veronesi U Bis 1mm 1 cm > 1mm 3 cm 1993 Balch CM mm 2 cm 1996 Ringborg et al mm 2 cm Folie 4 Empfehlungen in der Literatur

5 Sicherheitsabstände in der Melanomchirurgie MM in situ : 0,5 cm < 2,0 mm TD : 1 cm >/= 2,0 mm TD : 2 cm Besonderheiten: Gesicht, Akren (in-toto Exzision durch mikroskopisch kontrollierte Chirurgie ausreichend) S3-Leitlinie: Diagnostik & Therapie des malignen Melanom 2012/ Folie 5

6 Melanom: Exzisionsabstände Was bedeutet Sicherheitsabstand? weniger Satellitenmetastasen aber kein Einfluss auf Überlebenszeit oder Heilungsrate größerer operativer Eingriff = - schlechtere Kosmetik, - längere Liegezeiten, - höhere Kosten Folie 6

7 Satelliten-Metastasen Folie 7

8 Schlechte Kosmetik Folie 8

9 Funktionerhaltende Op Folie 9

10 AJCC Klassifikation 2010 Überleben nach Tumoreindringtiefe des PT 56% 40% 92% 86% 68% (T1a) TD 1mm, - Ulzeration (T1b) TD 1mm, + Ulzeration (T2a) TD 1-2 mm, - Ulzeration (T2b) TD 1-2 mm, + Ulzeration (T3a) TD 2-4 mm, - Ulzeration (T3b) TD 2-4 mm, + Ulzeration (T4a) TD > 4 mm, - Ulzeration (T4b) TD > 4 mm, + Ulzeration n = Patienten aus: Balch CM (2010) J Clin Oncol Folie 10 Aktuellste Version:

11 Prognose und Stadieneinteilung Ca. 90% der Melanome werden als PT ohne Hinweis auf Fernmetastasierung exzidiert Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% (Risikofaktoren: Geschlecht, Lokalisation, TD, Clark, Ulzeration, SN-Status) Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung möglich - regionäre Metastasierung: Satelliten in-transit regionäre LK-Station Folie 11

12 Schildwächter-Lymphknoten (Sentinel Node) Folie 12

13 Selektive Lymphknotenbiopsie Folie 13 HMB45

14 Sentinel Node Biopsie negativ: keine weiteren operativen Massnahmen positiv: radikale Lymphadenektomie nach vorgegebenen Richtlinien empfehlenswert; Ausnahmen nur im Rahmen von klinischen Studien Folie 14

15 Prognostische Faktoren im Stadium I/II Tumoreindringtiefe Ulzeration Anatomische Lokalisation Operative Therapie Geschlecht Song S-J (1992) in Cutaneous Melanoma pp. 200 Status des Sentinel Node Folie 15

16 Melanom Stadium III Überleben nach Lymphknotenbefall LK klin- path+ (Mikrometastasierung) LK klin+ path+ (Makrometastasierung) n = 1429 Patienten aus Balch CM et al.: J Clin Oncol (2002) Folie 16

17 Melanom Stadium III Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten (1) 1 LK befallen (2) 2 LK befallen (3) 3 LK befallen (4) 4 oder mehr LK befallen n = Patienten aus: Balch CM (2002) J Clin Oncol Folie 17

18 Konzepte regionärer Metastasierung (Stadium III) Exstirpation, wenn möglich. Dennoch sinkt 5- JÜR auf 40 20% Qualität der LK-Exstirpation von größerer prognostischer Bedeutung Bei LK-Metastasierung: adjuvante IFN- Therapie in der Prüfung (versus Beobachtung) minimale Überlebenszeit, aber rezidiv-freie Zeit signifikant Evt. experimentelle Therapien/Studien Folie 18

19 Stadium IV Robert Carswell: Pathological Anatomy London, 1838 Folie 19

20 Gute Überlebensrate in frühen Tumorstadien Stadium (I/II) Jahres Überlebenlsrate: deutlich >90% (Tumoreindringtiefe 1mm) 3 Schlechte Prognose im metastasierten Stadium 1 6 Medianes Überleben: 6 9 Monate 1.0 Fernmetastasiertes Melanom: Überleben Proportion surviving 0.5 Stage I (n=9175) Stage II (n=5739) Stage III (n=1528) 0 0 OS: Overall survival Survival (years) 15 Stage IV (n=1158) 1. Balch, CM, et al. J Cln Oncol 2001; 19: ; 2. Balch, CM, et al. J Cln Oncol 2009; 27: ; 3. NCCN Guidelines Vaslan 3,2012 Melanoma. Available at 4. Bediklan, AY, et al. J Cln Oncol 2006;24: ; 5. Kom, EL, et al. J Cln Oncol 2006;26: ; 6. Middleton, MR, et al. J Cln Oncol 2000; 18: Folie 20

21 Folie 21

22 Melanom-Stadium IV Hoher Chemoresistenz-Grad bei unklaren Mechanismen Medianes Überleben beim Eintritt in Stadium IV: etwa 9 Monate Nur ca. 20 % der Pat. im Stadium IV Das war gültig bis 2010! überleben 2 Jahre+ Kein wesentlicher Behandlungs - fortschritt in den letzten 25 Jahren Folie 22

23 Fernmetastasiertes Melanom: Therapie Standardtherapie Mono-Chemotherapie mit Dacarbazin (DTIC) Ansprechraten 7-15% 5-Jahres-Überleben 2-10% Folie 23 Immuntherapie Chemoimmuntherapie Polychemotherapie z.t. erhöhte Ansprechraten, keine Verlängerung des Überlebens

24 Effekte von systemischer Chemotherapie Eigentler TK, et al.; Lancet Oncol 4: ; 2003 Folie 24

25 Neuigkeiten seit im Stadium IV zielgerichtete Therapeutika Immunotherapie mit Ipilimumab Stellung der Chemotherapie Folie 25

26 Folie 26

27 Frequente Genetische Alterationen Folie 27

28 Gene expression profiling Mutation? MM- Subtypen Folie 28

29 Gene expression profiling Mutation Prognose? Folie 29

30 Gene expression profiling Mutation Therapie? Folie 30

31 Melanom Melanome Folie 31

32 Melanoma multiple subsets Melanoma Skin type I/II Melanoma Skin type III-V Melanoma on chronically sun damaged skin Melanoma on nonsun exposed areas Mucosal Melanoma Intestinal Melanoma Uvea-Melanoma Acral Melanoma Soft Tissue Sarcoma Folie 32 Biology & diverse genetic signature

33 The Melanomas : molecular characteristics lead to different therapies (Curtin et al, 2005, 2006) BRAF: 59% NRAS: 22% CKIT: 0% BRAF: 11% NRAS: 15% CKIT: 28% BRAF: 23% NRAS: 10% CKIT: 36% Folie 33 BRAF: 11% NRAS: 5% CKIT: 11-39%

34 Wieso sind diese Entwicklungen bedeutsam? Folie 34 - präzisere Klassifikation

35 Folie 35

36 zielgerichtete Therapie: selektive BRAF Inhibition Prinzip: selektive Inhibition der BRAF V600E Kinase Rund 40% aller Melanome Dabrafenib Folie 36

37 Selektive BRAF-Inhibition mit Vemurafenib Folie 37 Flaherty et al.,nejm 2010

38 Selektive BRAF-Inhibition mit Vemurafenib Sosman et al., NEJM 2012 (23 Febr) Folie 38 29

39 Zugelassen in D seit Februar 2012 als Zelboraf R Überlebensgewinn von 3,6 Monaten (mos: ) Folie 39 Ansprechraten über 50% (CR / PR) Mediane PFS rund 6 Monate NEJM 5 June 2011, online

40 Hauptproblem: Resistenzentwicklung Folie 40

41 Multiple Mechanisms of Acquired Resistance to Vemurafenib Identified RAS GTP 3 4 RAS GDP RTK GRB SOS Increased PDGFRb/IGF1R activity: Enhances signaling through different RAF isoforms and/or PI3K/AKT pathway. 4/11 for PDGFRb and 1/5 for IGF1R biopsies from relapsed patients 1, 2. NRAS (Q61K/R) / KRAS (K117N) activating mutations: Reactivates ERK signaling through other RAF isoforms 1, 6. 2/15 relapsed samples 1. 7 BRA F CRA F V600 MEK ERK 5 COT MEK1 (C121S) activating mutation: Reactivation of ERK signaling causes refractory to BRAF inhibition. 1/1 relapsed sample 3. COT upregulation: Alternate MAP3K upregulation bypasses BRAF pathway. RNA levels increased in relapsed pts 4. Spliced isoforms of BRAF V600E : Increases dimerization of RAFs and reactivates the MAPK pathway. 6/19 relapsed samples 5. Folie 41 Transcription Factors Uncontrolled proliferation 1. Nazarian R et al. Nature Villanueva J et al. Cancer Cell Wagle N et al. J. Clin. Oncol Johannessen CM et al. Nature Poulikakos PI et al. Nature Su F et al. Cancer Res 2012

42 Melanoma Perspective Folie 42

43 Estimated survival function Progression-Free Survival Med follow up time 14 mo Med (mos) Mono D 5.8 HR (95% CI), 12 mo. P-Value PFS rate 0.56 (0.37, 0.87), / (0.25, 150/ ),< % 26% 41% Patients at Time since randomization (months) risk Folie 43 Long GV et al ESMO 2012

44 Folie 44

45 Do we need Chemotherapy at all? No new cheomtherapy trials in the last 5 years Only 1 innovative concept tested: nano encapsulated paclitaxel (Abraxane/Celgene; results at end 2012) BUT: NO patient cured yet despite Ipilimumab or selective BRAF blockade! Chemotherapy will still have a place as rescue strategy in second- to four- linie and in triple-negative (non-braf, non-nras, non-ckit mútant) melanoma Folie 45

46 CTLA-4 and the immune response YERVOY CTLA-4 CD28 B7 B7 Folie 46

47 Ipilimumab plus Peptide-Vaccine in Patients with advanced Melanoma (NCI) Baseline Post-Treatment *Investigator-reported Complete Response Patient 13 experienced complete resolution of abdominal subcutaneous nodule and lung lesion. Patient previously failed chemotherapy, immunotherapy, and surgery. Folie 47 Phan GQ, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2003;100: Copyright 2003 by the National Academy of Sciences

48 Anti-CTLA-4-Antibody Folie 48

49 Überlebengewinn von 3 Mo in beiden Ipi-Armen Zulassung in Europa in Juli 2011 als Second-line Folie 49

50 Algorithm in Melanoma Therapy in 2012/2013 Molecular subtyping Wild type BRAF/CKIT mutation NRAS mutation BRAF mutation CKIT mutation 1. Study Protocol 2. DTIC Selective BRAF/CKIT inhibitor 1. Study Protocol 2. DTIC 1. Study Protocol 2. Ipilimumab 3. Second-line chemotherapy e.g. carboplatin/taxol* Folie 50 * Hauschild et al., J Clin Oncol 2009, 27:

51 Melanoma Perspective New Kids on the Block Folie 51

52 Perspektiven Molekulares Verständnis führt zu Therapieansätzen, die ein dramatisches, klinisches Ansprechen nach sich ziehen es profitieren noch nicht alle Patienten Studien/Kombinationen werden dazu führen, dass sich die Überlebenszeit profitierender Patienten DEUTLICH verlängert Umwandlung in eine chronische Erkrankung? Heilung? Ohne Behandlung von Patienten in Studien und translationaler Forschung kein Fortschritt! Folie 52

53 Was ist der Standard in der Melanomtherapie 1990 DTIC heute 2015 klinische STUDIE DTIC Zielgerichtete Therapie nach Mutationsstatus Folie 53

54 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit Folie 54