Kutanes Malignes Melanom. Teil 2 Therapie

Transkript

1 Kutanes Malignes Melanom Teil 2 Therapie Dirk Schadendorf Klinik für Dermatologie, Venerologie & Allergologie

2 Stadienverlauf der Erkrankung Stadium I / II Stadium III Stadium IV

3 Sicherheitsabstand bei Melanom- Exzision The incision around the primary melanoma should be made about an inch from the edge of the tumour. William S. Handley, Lancet 1907

4 Sicherheitsabstand bei MM-Exzision Jahr Author Patienten Abstand 1962 Peterson NC alle 15 cm 1975 Goldman LI alle 5 cm 1979 Balch CM bis 0.75 mm 2 cm > 0.75 mm 3 cm 1988 Veronesi U Bis 1mm 1 cm > 1mm 3 cm 1993 Balch CM mm 2 cm 1996 Ringborg et al mm 2 cm Empfehlungen in der Literatur

5 Sicherheitsabstände in der Melanomchirurgie MM in situ : 0,5 cm < 2,0 mm TD : 1 cm >/= 2,0 mm TD : 2 cm Besonderheiten: Gesicht, Akren (in-toto Exzision durch mikroskopisch kontrollierte Chirurgie ausreichend) Deutsche Leitlinie: Malignes Melanom

6 Melanom: Exzisionsabstände Was bedeutet Sicherheitsabstand? weniger Satellitenmetastasen kein Einfluss auf Überlebenszeit oder Heilungsrate grösserer operativer Eingriff = - schlechtere Kosmetik, - längere Liegezeiten, - höhere Kosten

7 Satelliten-Metastasen

8 Schlechte Kosmetik

9 Funktionerhaltende Op

10 Überleben nach Primärtumor (T1a) TD 1mm, -Ulzeration (T1b) TD 1mm, +Ulzeration (T2a) TD 1-2 mm, -Ulzeration (T2b) TD 1-2 mm, +Ulzeration (T3a) TD 2-4 mm, -Ulzeration (T3b) TD 2-4 mm, +Ulzeration (T4a) TD > 4 mm, -Ulzeration (T4b) TD > 4 mm, +Ulzeration n = Patienten aus Balch CM et al.: J Clin Oncol (2001)

11 Prognose und Stadieneinteilung Ca. 90% der Melanome werden als PT ohne Hinweis auf Fernmetastasierung exzidiert Tumor-spezifische 10-Jahres-Überlebensrate: 75-80% (Risikofaktoren: Geschlecht, Lokalisation, TD, Clark, Ulzeration, SN-Status) Lymphogene (2/3) und hämatogene Metastasierung möglich - regionäre Metastasierung: Satelliten in-transit regionäre LK-Station

12 Schildwächter-Lymphknoten (Sentinel Node) Afferentes Lymphgefäß Sentinel node Intradermale Injektionstelle

13 Wächterlymphknotenbiopsie Morton DL et al. Arch Surg 127: ; 1992

14 Selektive Lymph- knotenbiopsie HMB45

15 Sentinel Node Biopsie negativ: keine weiteren operativen Massnahmen positiv: radikale Lymphadenektomie nach vorgegebenen Richtlinien empfehlenswert; Ausnahmen nur im Rahmen von klinischen Studien

16 Prognostische Faktoren im Stadium I/II Tumoreindringtiefe Ulzeration Anatomische Lokalisation Operative Therapie Invasionslevel (nach Clark) Geschlecht Song S-J (1992) in Cutaneous Melanoma pp. 200 Status des Sentinel Node

17 Konzepte regionärer Metastasierung (Stadium III) Exstirpation, wenn möglich. Dennoch sinkt 5-JÜR auf 40 20% Qualität der LK-Exstirpation von größerer prognostischer Bedeutung Bei LK-Metastasierung: adjuvante IFN-Therapie in der Prüfung (versus Beobachtung) Evt. experimentelle Therapien

18 Überleben nach Lymphknotenbefall LK klin- path+ (Mikrometastasierung) LK klin+ path+ (Makrometastasierung) n = 1429 Patienten aus Balch CM et al.: J Clin Oncol (2002)

19 Melanom Stadium III Überleben nach Zahl befallener Lymphknoten (1) 1 LK befallen (2) 2 LK befallen (3) 3 LK befallen (4) 4 oder mehr LK befallen n = Patienten aus: Balch CM (2002) J Clin Oncol

20 Empfehlungen zur Nachsorge von MM Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003

21 Früherkennung von Rezidiven Garbe C, Schadendorf D; Dtsch Ärztebl. 2003

22 Stadium IV Robert Carswell: Pathological Anatomy London, 1838

23 Fernmetastasiertes Melanom: Überleben (1) Haut, s.c., LK (2) andere Organe (3) Lunge n = 1158 Patienten aus Balch CM et al.: J Clin Oncol (2001)

24 Melanom-Stadium IV Hoher Chemoresistenz-Grad bei unklaren Mechanismen Medianes Überleben beim Eintritt in Stadium IV: etwa 9 Monate Nur Das ca. 20 war % gültig der Pat. bis im 2010! Stadium IV überleben 2 Jahre+ Kein wesentlicher Behandlungs - fortschritt in den letzten 25 Jahren

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26 Melanom-Stadium IV - Ansprechen auf Chemotherapie - 1 Jahresüberlebensrate Nicht-viszeral ca. 45 % Viszeral ca. 15 % 1 Organ betroffen ca. 40 % 2 Organe betroffen ca. 15 % 3 Organe oder mehr betroffen < 1% J. Clin. Oncol 1: 126, 1983

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28 Fernmetastasiertes Melanom: Therapie Standardtherapie Mono-Chemotherapie mit Dacarbazin (DTIC) Ansprechraten 7-15% 5-Jahres-Überleben 2-10% Immuntherapie Chemoimmuntherapie Polychemotherapie z.t. erhöhte Ansprechraten, keine Verlängerung des Überlebens

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30 Melanom: Fernmetastasierung Therapieindikationen grundsätzlich abhängig vom Metastasierungsmuster, Beschwerdebild, Patientenalter und individuellen Patientenwünschen Mediane Überlebenszeit 9-12 Monate, aber Langzeitüberleben in Einzelfällen möglich Heilung nur bei 1-2% aller Patienten Problem: fehlende Identifikations- Möglichkeiten dieser Patienten

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32 Bedeutung des RAS-RAF Pathways RTK: PDGFR, EGFR, VEGFR IGF-IR Integrins für die Zellproliferation Receptor GrB2 GEF SHC RAS 20% PI3K PLCε RAF 60% RalGDS BAD Akt PDK1 AGC protein kinases RAC-GEFs RAC PKC MEK1/2 ERK1/2 Ral Cdc42/Rac PLD1 BcL-XL Survival Translation/transcription Calcium signaling Transcription Cell-cycle progression Cell-cycle progression Vesicle transport Hilger RA et al. Onkologie. 2002;25: Downward J. Nat Rev Cancer. 2003;3:11-22.

33 Curtin, NEJM intermittierende UV-Exposition - chronische UV-Exposition - sowie akrale Lokalisation - Schleimhautlokalisation viele Naevi wenige Naevi häufig BRAF-Mutationen selten BRAF-Mutationen NRAS-Mutationen p53-mutationen PTEN- Verlust zusätzliche Cyclin D1-Genkopien

34 Melanom mindestens 3 verschiedene Erkrankungen Melanom & Sonnenschaden: bessere Prognose, UV-induzierte p53 Mutationen, KIT Mutations, Melanome bei XP als Modell

35 Melanom mindestens 3 verschiedene Erkrankungen Akrale und mukosale Melanome: Zugewinne auf Chromosom 4, 5p und 11q (Onkogene?), niedrigere Frequenz von BRAF Mutationen

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37 Wieso sind diese Entwicklungen bedeutsam? - präzisere Klassifikation

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39 a rectal, Hodi et al. JCO 2008 Rationale, zielgerichtete Therapien werden möglich

40 MAPK-Signalweg beim Melanom Signalweg häufig mutiert NRAS Mutation: ~15% B-RAF Mutation: ~50% RTKs SOS Grb2 P P SHC P P P P RAS B-RAF activierende Mutationen V600E am häufigsten (>80%) weitere V600K/D B-RAF V600 B-RAF C-RAF PI3K/AKT/mTOR pathway Präklinische Oncogene Addiction MEK Clinical proof-of-concept Roche RG7204 (PLX4032) Aktivität in V600E Melanompatienten GSK Aktivität in V600 Melanom ERK1/2 p90rsk MSK1 Proliferation, Wachstum, Überleben Davies H et al Nature 417: 949, 2002; Platz, A., Mol Oncol, 1: (Review); Karasarides, M. et al, Oncogene, 23: 6292, 2004; Curtin J et al N Engl J Med, 353: 2135, 2005; Flaherty K et al J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 27: 9000-, 20091; Schadendorf Flaherty K et al N Universitätsklinikum Engl J Med, 363: 809 Essen Kefford et al. ASCO 2010

41 Signalweg im Melanom RTKs SOS Grb2 P P SHC P P P P RAS B-RAF V600 B-RAF C-RAF PI3K/AKT/mTOR pathway Blockade mit Braf-Inhibitoren MEK ERK1/2 Blockade mit MEK-Inhibitoren p90rsk MSK1 Proliferation, Wachstum, 4

42 Melanom Stadium IV PLX4032 Phase I/II

43 100 ROCHE Pressemitteilung 19. Jan BRIM3 - Interim 50 Analysis: 25 PFS & OS signifikant verlängert 0-25 Early Access Programm ab Mai 2011 Phase I/II Trial: Tumoransprechen in der Mehrheit der Pat. (81%) mit BRAF V600E+ Mutation %Change From Baseline (Sum of Lesion Size) Investigator assessments Includes confirmed & unconfirmed responses 43

44 NEJM 5 June 2011, online

45 Folie 45 Titel Schadendorf

46 [TITLE] Chapman et al., NEJM 5 June 2011, online

47 Melanom Stadium IV selektive BRAF-Inhibitoren Allgemein 40-60% aller MM haben BRAF-Mutationen Aktivierung MAP-Kinase Signaltransduktionsweg führt zu Zellproliferation und Apoptoseresistenz Eindruckvolles Therapieansprechen in um 70% der P. Medianes PFS > 6 Monate Verlängerung des Gesamtüberlebens

48 MEKi

49 Phase III: Ergebnisse nicht vor Q1, 2012

50 Signalweg im Melanom RTKs SOS Grb2 P P SHC P P P P RAS B-RAF V600 B-RAF C-RAF PI3K/AKT/mTOR pathway Blockade mit Braf-Inhibitoren MEK ERK1/2 Blockade mit MEK-Inhibitoren p90rsk MSK1 Proliferation, Wachstum, 50

51 Phase I/II Study of the Oral MEK 1/2 Inhibitor GSK Dosed in Combination with the Oral BRAF Inhibitor GSK Jeffrey Infante 1, Gerald Falchook 2, Donald Lawrence 3, Jeff Weber 4, Richard Kefford 5, Johanna Bendell 1, Razelle Kurzrock 2, Geoffrey Shapiro 3, Ragini Kudchadkar 4, Georgina Long 5, Howard Burris 1, Kevin Kim 2, Arthur Clements 5, Peng Sun 6, Bingming Yi 6, Alicia Allred 6, Daniele Ouellet 6, Kiran Patel 6, Peter Lebowitz 6, Keith Flaherty 3 1 Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN, USA; 2 MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA; 3 MGH/DFCI, Boston, MA, USA; 4 Moffitt Cancer Center, Tampa, FL, USA; 5 Melanoma Institute of Australia and Westmead Hospital, University of Sydney, Australia; 6 GlaxoSmithKline Research and Development, Philadelphia, PA and RTP, NC, USA

52 Waterfall Plot for Melanoma Patients without Prior BRAFi (n=71) Maximum % reduction from baseline measurement 5 CR: 3 confirmed, 2 waiting follow-up 4 pts not shown on plot: 2 PR, 1 SD, 1 PD GSK mg BID/GSK212 1 mg QD GSK mg BID/GSK212 1 mg QD GSK mg BID/GSK mg QD GSK mg BID/GSK212 2 mg QD

53 Waterfall Plot for Melanoma Patients with Prior BRAFi (n=24) Maximum % reduction from baseline measurement < 6 months prior BRAFi 6 months prior BRAFi 1 pt with clinical PD, 6 pts have not reached restaging

54 TEAM-Study (Tasigna efficacy in advanced melanoma) N = 60 Tasigna 400 mg QD ckit mut N = 60 DTIC 850 mg/qm every 3w Tasigna 400 mg QD Randomised, open, multi center, two-arm phase-iii study Akrale Melanome: 17% ckit mutiert Mukosale Melanome: 8% ckit mutiert CSD Melanome: 3% ckit mutiert Stage III none resectable and stage IV c-kit-mutation in exon 11,13 or Y822D/Y823D mutation exon 17

55 CTLA-4 and the immune response YERVOY CD28 CTLA-4 B7 B7

56 Überlebengewinn von 3 Mo in beiden Ipi-Armen Zulassung in Europa in Juli 2011 als Second-line

57 Überlebengewinn von 2 Mo im Ipi+DTICArm Trotz höher Dosis und Erhaltungstherapie

58 HR = 0.72 (95% CI, ) P = [TITLE] Folie 58 Titel Schadendorf Robert C, et al. NEJM 2011;364:

59 Melanom ein Ausblick 1-JÜR 2-JÜR 3-JÜR DTIC 36,3 17,9 12,2 Ipilimumab 47,3 28,5 20,8 Vemurafenib 58,0 38,0? Probleme Was sind die besten Strategien der bestehenden/ entstehenden BRAFi-Resistanz zu begegnen? Welche Kombination/Sequenz ist klinisch am erfolgreichsten? Was bieten wir Patienten mit BRAF wt an? Was ist das beste Vorgehen bei ZNS-Metastasen?

60 Perspektiven Molekulares Verständnis führt zu Therapieansätzen, die dramatisches klinisches Ansprechen nach sich ziehen es profitieren noch nicht alle Patienten Studien/Kombinationen werden dazu führen, dass sich die Überlebenszeit profitierender Patienten DEUTLICH verlängert Umwandlung in eine chronische Erkrankung? Heilung?

61 Was ist der Standard in der Melanomtherapie 1990 DTIC heute 2015 klinische STUDIE DTIC Zielgerichtete Therapie nach Mutationsstatus

62 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit