Personalisierte Onkologie. Andreas Neubauer Berlin

Transkript

1 Personalisierte Onkologie Andreas Neubauer Berlin

2 Mögliche Interessenkonflikte 1. Beschäftigungsverhältnisse: Ordinarius Hämatologie Onkologie, Uniklinik Marburg 2. Beratungsverhältnisse: keine 3. Honorare : Referent bei Onkoupdate 4. Drittmittel oder sonstige Unterstützung (z.b. Unterstützung von Forschungsaktivitäten, wissenschaftlichen Leistungen, Patentanmeldungen, sonstige finanzielle Unterstützung, geldwerte Zuwendungen); DFG, Carreras Stiftung, BMBF, Krebshilfe, lokale Stiftungen 5. Aktien, Patente, Geschäftsanteile: nein 6. Autor-/Koautorschaft: Dienstaufgabe 7. Weitere Aktivitäten, intellektuelle Interessenskonflikte (z.b. Tätigkeit in Berufsverbänden, Institutionen der Selbstverwaltung, Patientenhilfegruppen o.ä.): Beirat Krebshilfe, Carreras Stiftung

3 Personalisiert Allgemeinzustand Komorbidität Sozialer Hintergrund Familie Finanzieller Hintergrund

4 Mögliche Termini Personalisierte Medizin Individualisierte Medizin Molekular stratifizierende Medizin Biomarker gesteuerte personalisierte Medizin Präzise/re Medizin

5 Definition stratified medicine Stratified medicine means looking at large groups of cancer patients to try and find ways of predicting which treatments cancers are likely to respond to. It involves looking in detail at the cancer cells and their genetic make up. Researchers want to find out if some treatments are more likely to work in cancers that have particular changes to their genes.

6 Definition stratified medicine Stratified medicine means looking at large groups of cancer patients to try and find ways of predicting which treatments cancers are likely to respond to. It involves looking in detail at the cancer cells and their genetic make up. Researchers want to find out if some treatments are more likely to work in cancers that have particular changes to their genes.

7 Klassische Onkologie Klinisches Problem, z.b. metast. Pankreaskarzinom Alter Standard, z.b. Gemcitabine Monotherapie Experimentelle Therapie, hier: Kombination aus: Irinotecan Oxaliplatin 5-Fluorouracil Calciumfolinat Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Conroy et al., New Engl J Med 2011

8 Folfirinox vs Gemcitabin bei metast. Pankreaskarzinom Conroy et al., New Engl J Med 2011

9 Folfirinox vs Gemcitabin bei metast. Pankreaskarzinom Conroy et al., New Engl J Med 2011

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11 12 Tumorentitäten Relevante Genmutationen Kandoth et al., Nature Tumoren Ca Gene Basenpaare pro Zelle 34

12 Mutations-Landschaften in 12 Tumorentitäten Kandoth et al., Nature 2013 AML: AML, BLCA: Blase, BRCA: Mamma, COAD/ READ: Colorectal, GBM: Glio, HNSC: HNO, LUAD: Lungenadeno,LUSC: Lungenplattenepithel, KIRC: Nierenzell, OV: Ovarial, UCEC: Endometrium 34

13 127 mutierte Gene in 20 Stoffwechselwegen Kandoth et al., Nature 2013 Transkriptionsfaktoren / regulatoren Histon-Modifiers DNA-Reparatur Rezeptortyrosinkinase Signalling Zellzyklus MAP Kinase Signalling PI3K Signalling Wnt / Catenin Signalling Histone Ubiquitin-induzierte Proteolyse Spleißen 34

14 127 mutierte Gene in drei Gruppen Kandoth et al., Nature 2013 Signalmodulation: Außen - Innen Transkriptionskontrolle Genomintegrität und Reparatur Idee: A.N.,

15 L L L Ligand VEGF Rezeptor FLT3-ITD, JAK B-Zell Rezeptor EGFR, Her-2 PDGFR c-kit, CD20 VEGFR JAK1 Ras intrazelluläre Signalproteine Raf mtor MEK BCR-ABL BTK PI3-Kinase BTK PKC Raf MEK PI3- Kinase AKT PI3- Kinase ERK mtor MEK ERK Proteinsynthese Apoptoseblock Proliferation Andreas Burchert

16 Krebs entsteht durch verschiedene genetische Ereignisse - + Inaktivierende Mutation Aktivierende Mutation Gen - Deletion Tumor Gen - Amplifikation Epigenetisches Silencing Gen - Translokation Nach: Haber, Nature 2007

17 Krebs entsteht durch verschiedene genetische Ereignisse - + Inaktivierende Mutation Aktivierende Mutation Gen - Deletion Tumor Gen - Amplifikation Epigenetisches Silencing Gen - Translokation Nach: Haber, Nature 2007

18 τὸ λευκὸν αἷµα Weißes Blut 18 jährige Patientin Leukozyten Gesunder Spender Leukozyten

19 Problem: Tumorprogression 3-5 Jahre Chronische Phase Akute Leukämie

20 BCR-ABL: Das Onkogen der CML

21 Imatinib Therapie der CML mit Imatinib (Glivec )

22 Überleben der CML Daten der deutschen Studiengruppe N=3140 Prozent Überleben Imatinib: 92% nach 5 Jahren (ab 2001) Interferon oder Stammzelltransplantation 71% nach 5 Jahren Interferon: 53% nach 5 Jahren Busulfan: 38% nach 5 Jahren Jahre nach Diagnose

23 TKIs heilen CML? Stop Imatinib! (StIM Studie) 41% CMR after 1y Mahon FX et al. Lancet Oncology 2010;11:1029

24 Interferon nach Imatinib: Grundlage für CML V Studie Rezidiv-freies Überleben nach Absetzen von Imatinib unter IFN-Monotherapie Studienschema Erstdiagnose CML Randomisation Induktion TK-Inhibitor TK-Inhibitor Interferon Erhaltung TK-Inhibitor Interferon Burchert et al., J Clin Oncol 2010 Hochhaus, Burchert

25 Mammakarzinom

26 Therapieentscheidungen beim Mammakarzinom Rezidivfreies Überleben: Tamoxifen 5 Jahre vs. Kontrolle ,2% 100 Anteil lebend und krankheitsfrei [%] ,7% 11,5% (+/- 0,9) 76,1% 68,2% 62,7% 13,4% (+/- 1,1) 54,9% 13,4% (+/- 1,4) ER+ Tamoxifen Kontrolle Anteil lebend und krankheitsfrei [%] ,4% 65,5% 60,7% 70,9% 1,5% (+/- 0,9) 63,7% 1,8% (+/- 1,0) 58,7% 2,0% (+/- 1,4) ER- Tamoxifen Kontrolle Jahre Jahre EBCTCG-Metaanalyse (Peto, 2000)

27 Genamplifikation A B C A A B C A A A A B C Graphik: AN 2014

28 Gen Amplifikation des HER2 / neu Gens korreliert mit Überexpression Slamon et al., Science 1989

29 Adjuvantes Trastuzumab beim Mammakarzinom Erkrankungs-freies Überleben Überleben Romond et al., New Engl J Med 2005

30 ... Jahre später... Überleben Krank. freies Überleben Perez et al., J Clin Oncol 2014

31 PET Scan eines Lungentumors Surgery.virginia.edu

32 Molekulare Aberrationen Adenokarzinom der Lunge Jänne et al., J Thoracic Oncology 2012

33 ELM4-Alk Inhibition mit Crizotinib führt zu deutlichem Therapieansprechen in Patienten mit NSCLC (Stadium III/IV) Kwak et al., N Engl J. Med., 2010

34 Crizotinib vs. Chemotherapie bei ALK + NSCLC: Lebensqualität Shaw et al., New Engl J Med 2013

35 Crizotinib vs. Chemotherapie bei ALK + NSCLC: Response und Progressions-freies Überleben Shaw et al., New Engl J Med 2013

36 Auch ROS1 translozierte Lungentumoren sprechen auf Crizotinib an Shaw et al., New Engl J Med 2014

37 Genmutation A B C A B C Graphik: AN 2014

38 EGF B-RAF-Inhibition beim Melanom EGF-R RAS PTEN SHC Sos B-RAF V600E PI3K PIP2 Grb2 VemuRAFenib MEK PDKI PIP3 ERK AKT mtor Transkriptionsfaktoren Repressoren / Aktivatoren Graphik: AN 2014

39 Vemurafenib: Phase-III-Daten Chapman et al., New Engl J Med 364(26): , Patienten mit unbehandeltem metastasierten Melanom Patienten gescreent Alle Patienten: BRAF V600E Mutation Zwei Arme: Dacarbazin 1.000mg / qm q 3 Wochen Vemurafenib 960 mg 2 x tgl. Primäre Endpunkte: Gesamtes und Progressions-freies Überleben

40 Vemurafenib: Phase-III-Daten Chapman et al., New Engl J Med 364(26): , 2011 Bei geplanter Interimanalyse 118 Patienten gestorben HR für Tod: 0,37 (95% KI: 0,26-0,55; p<0,001) 6 Monate Überleben: 84% vs. 64% Progressions-freies Überleben: 5,3 vs. 1,6 Monate

41 Vemurafenib: Phase-III-Daten Chapman et al., New Engl J Med 364(26): , 2011

42 Kombination aus BRAF und MEK Inhibition HR für Tod oder Progression: 0,5 Larkin et al., New Engl J Med 2014

43 L L L Ligand VEGF Rezeptor FLT3-ITD, JAK B-Zell Rezeptor EGFR, Her-2 PDGFR c-kit, CD20 VEGFR JAK1 Ras intrazelluläre Signalproteine Raf mtor MEK BCR-ABL BTK PI3-Kinase BTK PKC Raf MEK PI3- Kinase AKT PI3- Kinase ERK mtor MEK ERK Proteinsynthese Apoptoseblock Proliferation Andreas Burchert

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45 Personalisierte Onkologie? Ipilimumab? Anti CTLA4? Hinterseite

46 Was ist der Unterschied? Peters et al., Schweiz. Krebsbulletin 1/2014

47 Wirkmechanismus von Antikörpern Olszewski et al. STKE 2004

48 Fig 2. Überleben nach Zeitpunkt der Lymphomtherapie Sehn, L. H. et al. J Clin Oncol; 23: Copyright American Society of Clinical Oncology

49 PD-1 und CTLA-4 hemmen T-Zell-Proliferation Yao et al., Nature Rev Drug Discovery 2013 Tumorzelle T-Zelle 85

50 Studiendesign Wolckok et al., New Engl J Med

51 Nebenwirkungen Wolckok et al., New Engl J Med % Nebenwirkungen 55% Haut 38% Fatigue 34% Diarrhoe 72% Grad 3 und 4 Nebenwirkungen U.a. schwere Hepatitiden Pneumonitis Enteritis 21% mussten Tx wg Nebenwirkungen abbrechen 86

52 Wirkung Wolckok et al., New Engl J Med

53 Spinnwebendarstellung Wolckok et al., New Engl J Med 2013 Kohorte 2: Nivolu 1mg/kg Ipilim 3mg/kg 86

54 Zusammenfassung Tumoren sind (immer) genetische Erkrankungen Tumoren sind genetisch extrem heterogen und instabil Resistenzen durch Ausweichmutation sind sehr häufig Stratifikatoren für die häufigen Tumoren sind (noch) selten Spezifische und effektive Tumortherapie Was; Wen; Wie; Wie lange?