Neue Möglichkeiten in der Therapie des HER2-neu positiven Mammakarzinoms. Berlin, Februar Dr. med. Peter Klare Gynäkologische Onkologie

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1 Neue Möglichkeiten in der Therapie des HER2-neu positiven Mammakarzinoms Berlin, Februar 2015 Dr. med. Peter Klare Gynäkologische Onkologie

2 HER2-neu Überexpression

3 HER2-neu (3+) Prognose (ohne spezifische Therapie)

4 HER2-neu Überexpression Therapie mit Trastuzumab (Herceptin )

5 Pertuzumab (Perjeta ) Wirkmechanismus

6 Die vier verschiedenen HER-Rezeptoren HER1/EGFR HER2 HER3 HER4 EGFR = epidermal growth factor receptor (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor) Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:

7 HER2:HER3-Dimere erzeugen das stärkste mitogene Signal Homodimere Heterodimere HER1:HER1 HER2:HER2 HER3:HER3 HER4:HER4 HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4 HER2:HER3 HER2:HER4 HER3:HER Signalstärke Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54 65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:

8 HER2 dimerisiert bevorzugt mit HER3, um intrazelluläre Signalwege zu aktivieren HER2 HER3 Durch Liganden aktiviertes HER2:HER3-Dimer P P P P Die Phosphorylierung der intrazellulären HER3-Domäne durch HER2 aktiviert eine Signalkaskade Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9: ; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2: ; Graus-Porta et al. EMBO J 1997; ; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16: ; Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:

9 Eine HER2:HER3-Dimerisierung aktiviert verschiedene Signalwege, sodass es zu einer verstärkten Proliferation von Tumorzellen kommt HER2 HER3 RAS RAF Sos Grb2 Shc PI3K P P P P P P P PDK1 Akt PI3K/Akt-Signale werden vor allem durch HER3 nach Transphosphorylierung durch HER2 aktiviert MEK mtor Cyclin D1 p27 BAD NF B GSK3β MAPK P P Zellzyklus- Kontrolle Apoptose Überleben Angiogenese Proliferation

10 Pertuzumab ist der erste Wirkstoff einer neuen Klasse zielgerichteter Krebsmedikamente, der sog. HER2-Dimerisierungs-Inhibitoren (HDI) Durch die Blockade der HER2-Dimerisierung hemmt Pertuzumab wichtige HER-Signalwege, die die Proliferation und das Überleben der Krebszellen vermitteln 1 4 Pertuzumab verhindert die Bildung von HER2:HER3-Rezeptorpaaren 1, 5 HER2 Dimerisierungs- Domäne Pertuzumab HER3

11 Pertuzumab HER2-spezifische Therapie in Kombination mit Trastuzumab

12 CLEOPATRA: Eine Phase-III-Studie zur First-Line- Therapie mit Trastuzumab plus Docetaxel mit oder ohne Pertuzumab beim HER2-positiven MBC HER2-positiver MBC (n = 800) 1:1- Randomisierung Docetaxel + Trastuzumab + Plazebo Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab Eine internationale, randomisierte, doppelblinde, Plazebo-kontrollierte Phase-III-Studie (ca. 250 Zentren weltweit) Primärer Endpunkt: PFS, beurteilt durch unabhängiges Review-Komitee Rekrutierung stratifiziert nach: Vortherapien geografischem Gebiet der Rekrutierung

13 Progressionsfreies Überleben (%) Primärer Endpunkt: Unabhängig bestimmtes PFS n = 433 PFS-Ereignisse n at risk Ptz + T + D Pla + T + D Ptz + T + D: Median 18,5 Monate Pla + T + D: Median 12,4 Monate Zeit (Monate) = 6,1 Monate HR = 0,62 95 % CI, 0,51 0,75 p < 0,0001

14 Gesamtüberleben (%) Gesamtüberleben: medianes Follow-up: 19,3 Monate, n = 165 OS-Ereignisse n at risk Pertuzumab + T + D Plazebo + T + D Ptz + T + D: 69 Ereignisse Pla + T + D: 96 Ereignisse Zeit (Monate) HR = 0,64* 95 % CI, 0,47 0,88 p = 0,0053*

15 Gesamtüberleben: medianes Follow-up: 45 Monate

16 UE, n (%) Unerwünschte Ereignisse (alle Schweregrade) Inzidenz 25 % oder Differenz zwischen Behandlungsarmen 5 % Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Diarrhö 184 (46,3) 272 (66,8) Alopezie 240 (60,5) 248 (60,9) Neutropenie 197 (49,6) 215 (52,8) Nausea 165 (41,6) 172 (42,3) Fatigue 146 (36,8) 153 (37,6) Rash 96 (24,2) 137 (33,7) Reduzierter Appetit 105 (26,4) 119 (29,2) Schleimhautentzündung 79 (19,9) 113 (27,8) Asthenie 120 (30,2) 106 (26,0) Periphere Ödeme 119 (30,0) 94 (23,1) Konstipation 99 (24,9) 61 (15,0) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Trockene Haut 17 (4,3) 43 (10,6)

17 unerwünschte Ereignisse (Grad 3) (Inzidenz 5 %) Unerwünschte Ereignisse, n (%) Plazebo + Trastuzumab + Docetaxel (n = 397) Pertuzumab + Trastuzumab + Docetaxel (n = 407) Neutropenie 182 (45,8) 199 (48,9) Febrile Neutropenie 30 (7,6) 56 (13,8) Leukopenie 58 (14,6) 50 (12,3) Diarrhö 20 (5,0) 32 (7,9)

18 klinischer Einsatz von Pertuzumab Die Kombination Docetaxel / Trastuzumab / Pertuzumab in der firstline-therapie des HER2-neu positiven metastasierten Mammakarzinoms

19 Trastuzumab Emtansin (T-DM1) Kadcyla

20 T-DM1 Molekülstruktur O O O N S N MeO CI Me N O O O Me O O N H O N H O MeO OH DM1 Maytansin-Derivat Linker Trastuzumab MW: ~150,000 Verhältnis: DM1 = Maytansin-Derivat, destabilisiert die Mikrotubuli MW: Molecular weight/ Molekulargewicht

21 T-DM1: Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab HER2-Signalblockade unterbindet Tumorzellproliferation Aktivierung des Immunsystems zur ADCC ( antibody-dependent cellmediated cytotoxicity ) T-DM1 Thioether Linker Verhindert die frühzeitige Freisetzung von DM1 dadurch geringe systemische Toxizität DM1 DM1 Freisetzung in der Zelle Störung des Mikrotubuli-Aufbaus und Apoptose

22 Trastuzumab Emtansin bindet an HER2 Rezeptor

23 Rezeptor-vermittelte Endozytose

24 Rezeptor-vermittelte Endozytose

25 Lysosomale Spaltung

26 Trastuzumab-spezifische Wirkung bleibt erhalten und intrazelluläre zytotoxische Wirkung von DM1 HER2 Spaltung und Freisetzung von Emtansin Hemmung der Mikrotubulipolymerisation Lysosom P P P Stabiler Linker DM1 Emtansin Internalisierung Nukleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.

27 EMILIA Studiendesign HER-2 positives (zentral bestätigt) lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom (n=980) Vorangegangene Therapie mit einem Taxan und Trastuzumab Progression nach Therapie des metastasierten Mamma-karzinoms oder innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter Therapie 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg q3w i.v. Capecitabin mg/m 2 2 x täglich oral, Tag 1 14, q3w + Lapatinib mg/tag oral 1 x täglich Primäre Endpunkte: Unabhängig geprüftes PFS, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheitsprofil Wesentliche sekundäre Endpunkte: PFS laut Prüfärzte, ORR, Ansprechdauer, Zeit bis zur Symptom-Progression PD PD

28 Unabhängig geprüftes progressionsfreies Überleben Median (in Monaten) Anzahl der Ereignisse Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 Stratifizierte HR=0,650 (95%-KI: 0,55-0,77) p<0,0001 Patientinnen unter Risiko (unabhängig geprüft): Cap + Lap T-DM Nicht-stratifizierte HR=0,66 (p<0,0001)

29 Gesamtüberleben 1.0 Gesamtüberleben (OS) 85.2% Median (in Monaten) Anzahl der Ereignisse Cap + Lap T-DM % 51.8% 64.7% Cap + Lap T-DM Time (months) Patientinnen unter Risiko:

30 Objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DOR) bei Patientinnen mit messbarem Tumorbefall ORR DOR Cap + Lap Median (Monate) (95% KI) 6,5 (5,5-7,2) T-DM1 12,6 (8,4-20,8) Patientinnen unter Risiko: Cap + Lap T-DM

31 unerwünschte Ereignisse Unerwünschte Ereignisse (UE) Cap + Lap (n=488) T-DM1 (n=490) Alle Grade, (%) 477 (97,7) 470 (95,9) Grad 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8) UE, die zum Therapieabbruch führen (alle Prüfmedikamente), n (%) 52 (10,7) 29 (5,9) UE mit Todesfolge, n (%) a 5 (1,0) 1 (0,2) LVEF < 50 % und Reduktion um 15 Punkten vs. Ausgangswert, % b 7 (1,6) 8 (1,7) a Cap + Lap: KHK, Multiorganversagen, Koma, Hydrozephalus, ARDS; A T-DM1: metabolische Enzephalopathie. b Patientinnen, deren Daten ausgewertet wurden: 445 (Cap + Lap); 481 (T-DM1).

32 nicht-hämatologische unerwünschte Ereignisse UE Grad 3 mit Inzidenz 2 % Unerwünschtes Ereignis Alle Grade, % Cap + Lap (n=488) Grad 3, % Alle Grade, % T-DM1 (n=490) Grad 3, % < Diarrhö 79,7 20,7 23,3 1,6 Hand-Fuß- Syndrom 58,0 16,4 1,2 0,0 Erbrechen 29,3 4,5 19,0 0,8 Hypokaliämie 8,6 4,1 8,6 2,2 Fatigue 27,9 3,5 35,1 2,4 Übelkeit 44,7 2,5 39,2 0,8 Schleimhautentzündung 19,1 2,3 6,7 0,2 AST erhöht 9,4 0,8 22,4 4,3 ALT erhöht 8,8 1,4 16,9 2,9

33 hämatologische unerwünschte Ereignisse Unerwünschtes Ereignis Alle Grade, % Cap + Lap (n=488) Grad 3, % Grad 4, % Alle Grade, % T-DM1 (n=490) Grad 3, % Grad 4, % Neutropenie 8,6 3,5 0,8 5,9 1,6 0,4 Febrile Neutropenie 1,0 0,4 0,6 0,0 0,0 0,0 Anämie 8,0 1,6 0,0 10,4 2,7 0,0 Thrombozytopenie 2,5 0,0 0,2 28,0 10,4 2,4

34 Zusammenfassung signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um median 3,2 Monate Cap + Lap 6,4 Monate vs T-DM1 9,6 Monate HR=0,650; P<0,0001 signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens um median 5,8 Monate Cap + Lap 25,1 Monate vs. T-DM1 30,9 Monate HR=0,682; P=0,0006 bessere Verträglichkeit von T-DM1 gegenüber Cap+Lap Verma et al. NEJM 2012

35 Anwendungsgebiete

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