Dacogen zur Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie

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1 Epigenetische Behandlungsoption Dacogen zur Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie München (20. Februar 2017) - Der epigenetisch wirkende DNA-Methyltransferase-Inhibitor Decitabin (Dacogen ) stellt seit über vier Jahren eine wirksame Behandlungsoption für ältere nicht-intensiv therapierbare Patienten mit Akuter Myeloischer Leukämie (AML) in Europa dar. Seit August 2016 ist Decitabin ohne Altersbegrenzung für erwachsene Patienten zugelassen.* Neben der guten Wirksamkeit bietet Decitabin den Patienten ein 5-Tages-Behandlungsschema1, das Therapie-freie Wochenenden ermöglichen kann. Die Akute Myeloische Leukämie (AML) hat eine sehr ungünstige Prognose. Dies gilt besonders für ältere Patienten, die aufgrund von Komorbiditäten oder ihres allgemein schlechteren Gesundheitszustandes häufig nicht für eine intensive Standard-Induktionstherapie in Frage kommen.2 Decitabin ist eine wichtige Therapieoption für erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer AML gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt.1 DACO 16: Zulassungsstudie bei älteren Menschen In der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Zulassungsstudie3 mit 485 Teilnehmern wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Decitabin (n = 242) im Vergleich zur Therapie der Wahl (TC; niedrig-dosiertes Cytarabin oder alleinige unterstützende Behandlung; n = 243) 1 / 21

2 untersucht. Eingeschlossen in die Studie waren Patienten ab 65 Jahren mit neu diagnostizierter, de novo oder sekundärer AML gemäß WHO-Klassifikation. Die Patienten wiesen einen Blastenanteil von mindestens 20 % auf, 74,5 % der Teilnehmer einen Blastenanteil von über 30 %. 36 % der Patienten hatten zudem eine Hochrisiko-Zytogenetik. Die Ergebnisse zeigten, dass die Behandlung mit Decitabin zu einem besseren Ansprechen, einem langsameren Fortschreiten der Erkrankung sowie einem verbesserten Gesamtüberleben als die Vergleichstherapie führte.3 Längeres Überleben mit Decitabin gegenüber TC Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Das mediane Gesamtüberleben betrug zum ersten Analysezeitpunkt (10/2009 cut-off, gemäß Studienprotokoll) bei den mit Decitabin behandelten Patienten 7,7 Monate vs. 5,0 Monate für die Patienten unter TC. Der Unterschied erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (HR = 0,85; 95 % Kl: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Das mediane Gesamtüberleben konnte durch die Therapie mit Decitabin zum zweiten Analysezeitpunkt (10/2010 cut-off; ad-hoc-analyse; angepasstes Signifikanzniveau: 0,0462; 7,7 vs.5,0 Monate; p = 0,0373) signifikant um 54 % gegen-über TC verbessert werden.3,4 Der Anteil der kompletten Remissionen (CR), definiert als sekundärer Endpunkt, bzw. der kompletten Remissionen ohne vollständige Erholung der Thrombozytenzahl (CRp) lag unter Decitabin zum ersten Analysezeitpunkt (vorgesehene Analyse, 10/2009 cut-off) mit 17,8 % mehr als doppelt so hoch wie unter 2 / 21

3 TC mit 7,8 %.3 Das bessere Ansprechen ging einher mit einem langsameren Fortschreiten der Erkrankung: Während das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der Vergleichsgruppe bei 2,1 Monaten lag, erreichten die mit Decitabin behandelten Patienten ein medianes PFS von 3,7 Monaten (p = 0,0031).1 Eine Folgeauswertung der Zulassungsstudie hat darüber hinaus gezeigt, dass das Erreichen einer CR/CRp mit einem längeren Gesamtüberleben assoziiert war. Patienten, die unter Decitabin eine CR/CRp erreichten (17,8%), hatten ein Gesamtüberleben von median 18,6 Monaten.4 Gleichzeitig zeichnet sich die Therapie mit Decitabin durch ein gut untersuchtes Nebenwirkungsprofil aus. Anzahl und Schweregrad der Nebenwirkungen waren in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die häufigsten therapiebedingten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 unter Decitabin waren Thrombozytopenien (40 %), Anämien (34 %) und Neutropenien (32 %).3 Weniger Bluttransfusionen und therapiefreie Wochenenden möglich Eine Post-Hoc Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie hat ergeben, dass eine Mehrheit der Patienten, die vor Beginn der Therapie mit Decitabin keine Thrombozyten-Transfusion benötigten auch während der 3 / 21

4 Behandlung transfusionsunabhängig blieben (definiert als 8 Wochen anhaltend). Dieser Anteil lag unter Decitabin signifikant höher als unter der TC (57 % vs. 46 %, p = 0,0375).5 Des Weiteren wurden unter der Therapie mit Decitabin signifikant mehr Patienten von einer Thrombozyten- oder Erythrozyten-Transfusion unabhängig (definiert als 8 Wochen anhaltend) als unter der Vergleichsmedikation (31 % vs. 13 %, p=0,0069 bzw. 26 % vs. 13 %, p=0,0026).6 Decitabin wird an fünf aufeinanderfolgenden Tagen über jeweils eine Stunde intravenös appliziert und ist damit das einzige untersuchte fünf Tagesschema für dieses Patientenklientel. Das einfache Behandlungsschema bietet die Möglichkeit einer wohnortnahen ambulanten Anwendung. Die Behandlung sollte mindestens vier Zyklen à 28 Tage unter Berücksichtigung der Toxizität umfassen, um das Ansprechen beurteilen zu können. Sie kann bis zum Progress weitergeführt werden, solange ein Therapieansprechen, ein weiterer klinischer Nutzen oder eine Stabilisierung 4 / 21

5 der Erkrankung erreicht wird.1 Damit stellt Decitabin eine effektive Therapie dar, die eine individuell an die Bedürfnisse des Patienten angepasste AML-Behandlung ermöglicht. Reaktivierung von Tumorsuppressorgenen Decitabin ist ein DNA-Methyltransferase-Inhibitor und wird als Pyrimidin-Analogon in die DNA eingebaut. Die Methylierung der DNA ist ein natürlicher, epigenetischer Prozess und dient der Regulation der Genexpression. Eine Hypermethylierung wird mit verstärktem Tumorwachstum und verminderter Zelldifferenzierung in Verbindung gebracht. Eingebaut in die hypermethylierte DNA verhindert Decitabin eine weitere Methylierung der DNA und unterstützt dadurch die Reaktivierung von wichtigen Tumorsuppressorgenen. So kann die Zelldifferenzierung und Apoptose induziert werden.6 5 / 21

6 Anmerkungen - * DACOGEN ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit neu diagnostizierter de novo oder sekun-därer Akuter Myeloischer Leukämie (AML) gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO), für die eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommt. Literaturverweise 1. Aktuelle DACOGEN -Fachinformation 2. Pallister C, Watson M (2010).Haematology. Scion Publishing Ltd., 2nd Edition 3. Kantarjian HM et al., J Clin Oncol 6 / 21

7 2012;30(21): Tomeczkowski J et al., Adv Ther 2015;32: He J et al., Leuk. Lymphoma 2015;56:4, Oki Y et al., Crit Rev Oncol Hematol 2007;61(2): Therapie der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) mit Decitabin (Dacogen ) 7 / 21

8 Abb. 1: Dacogen : komplette Remissionen (erstellt nach 1) Fast jeder 6 Patient unter Decitabin erreichte eine komplette bzw. nahezu komplette Remission (CR/CRp)+. Zum 1. Analysezeitpunkt (Klinischer Cut-off 10/ / 21

9 gemäß Studienprotokoll) nach median 36 Monaten betrug die CR/CRp im Decitabin-Arm 17,8 % (n=43) und war damit mehr als doppelt so hoch wie unter der Therapie der Wahl* mit 7,8 % (n=19). + komplette Remissionen plus komplette Remissionen ohne vollständige Erholung der Thrombozytenzahl *Therapie der Wahl: niedrig dosiertes Cytarabin (n=215) oder unterstützende Behandlung (n=28) Quelle: (1) Kantarjian HM et al., J Clin Oncol 2012;30821: Janssen-Cilag GmbH 9 / 21

10 Abb.2: Dacogen : Einfluss des Erreichens einer CR/CRp auf das mediane Überleben (erstellt nach 1) Patienten, die unter einer Therapie mit Decitabin eine komplette Remission bzw. eine komplette Remission ohne vollständige Erholung der Thrombozytenzahl (CR/CRp) erreichten, profitierten von einem längeren medianen Überleben gegenüber den Patienten die keine CR/CRp erreichten (18,6 Monate vs. 5,6 Monate). 10 / 21

11 Quelle: (1) Tomeczkowski J et al., Adv Ther 2015;32: Janssen-Cilag GmbH 11 / 21

12 Abb. 3: Dacogen : progressionsfreies Überleben (erstellt nach 1): Das progressionsfreie Überleben lag zum ersten Analysezeitpunkt (Klinischer Cut-off 10/2009 gemäß Studienprotokoll) nach median 36 Monaten unter Decitabin signifikant höher als unter der Therapie der Wahl* (3,7 vs. 2,1 Monate, p = 0,003). *Therapie der Wahl: niedrig dosiertes Cytarabin (n=215) oder unterstützende Behandlung (n=28) Quelle: (1) Aktuelle 12 / 21

13 DACOGEN -Fachinformation Janssen-Cilag GmbH 13 / 21

14 Abb. 4: Dacogen : Gesamtüberleben (modifiziert nach 1): Das mediane Gesamtüberleben konnte durch die Therapie mit Decitabin zum 2. Analysezeitpunkt (10/2010 cut-off; ad-hoc-analyse; angepasstes Signifikanzniveau: 0,00462)2 nach median 48 Monaten signifikant um 54 % (7,7 vs. 5,0 Monate) gegenüber der Therapie der Wahl* verbessert werden (p = 0,0373).1 *Therapie der Wahl: niedrig dosiertes Cytarabin (n=215) oder 14 / 21

15 unterstützende Behandlung (n=28) Quelle: (1) Kantarjian HM et al., J Clin Oncol 2012;30821: (2) Tomeczkowski J et al., Adv Ther 2015;32: Janssen-Cilag GmbH 15 / 21

16 Abb. 5: Dacogen : Transfusionsunabhängigkeit (erstellt nach 1): Eine Post-hoc-Analyse der Zulassungstudie zeigte, dass unter Decitabin Patienten 16 / 21

17 signifikant häufiger unabhängig von Thrombyzten- (31 % vs. 13 %; p = 0,0069) und Erythrozytentransfusionen wurden (26 % vs. 13 %; p = 0,0026) als unter Therapie der Wahl*. Dabei war die Unabhängigkeit von Thrombozyten-und Erythrozytentransfusionen definiert als 8 Wochen anhaltend. *Therapie der Wahl: niedrig dosiertes Cytarabin (n=215) 17 / 21

18 oder unterstützende Behandlung (n=28) Quelle: (1) He J et al., Leuk. Lymphoma 2015,56:4, Janssen-Cilag GmbH 18 / 21

19 Abb. 6: Dacogen : Therapie-freie Wochenenden möglich (erstellt nach 1): Decitabin hat ein Behandlungsschema, das therapiefreie Wochenenden ermöglichen sowie wohnortnah und ambulant angewendet werden kann. Es wird an fünf aufeinanderfolgenden Tagen intravenös über eine Stunde 19 / 21

20 verabreicht. Die Behandlung sollte mindestens vier Zyklen (28 Tage pro Zyklus) unter Berücksichtigung des klinischen Ansprechens und der Toxizität umfassen. Sie kann weitergeführt werden, solange ein Therapieansprechen, ein weiterer klinischer Nutzen oder eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht wird. Quelle: (1) Aktuelle 20 / 21

21 DACOGEN -Fachinformatio n Janssen-Cilag GmbH Quelle: Janssen-Cilag, (tb). 21 / 21