Mammakarzinom. Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, MPH. Medizinische Universität Wien

Transkript

1 Immunsignale und Tumorinfiltrierende Lymphozyten beim Mammakarzinom Univ.-Prof. Dr. Christian Singer, MPH Medizinische Universität Wien

2 Aspekte der Immuntherapie von Brustkrebs Entstehung von Neoantigenen bei maligner Transformation führt zur Demaskierung von Tumorzellen Tumoren benötigen Strategien um dem Immunsystem zu entgehen Immunosuppressive Zytokine: TGF-β, IL-4, -6, -10 Aktivierung immunsuppressiver Zellen: T-regs, Macrophagen Unterbrechung der Immunaktivierung: Verlust von MHC Rezeptoren Aktivierung von Immunkompromitierender Proteine (PD-1/PD-L1; CTLA-4) Therapeutisches Ziel: Strategien die Anti-Tumor Immunantwort entfesseln

3 Cancer Immunoediting

4 Zusammensetzung von TIL im Tumorgewebe Salgado et al. Annals Oncol 2015

5 Tumor-Infiltrating Lymphocytes (TIL)

6 stil in Brustkrebssubtypen (FinHER Studie) Loi et al., Annals Oncol 2014

7 Prognostic Value of TILs in N+ Breast Cancer All tumors TNBC All tumors TNBC Loi et al. JCO 2013

8 Prognostischer Wert von TILs in TNBC (ECOG 2197 und ECOG 1199) Adams et al, JCO 2014

9 Linearer Effekt von stil Score im Multivariaten Modell Adams et al, JCO 2014

10 Gesamtüberleben in HER2pos Mammakarzinom und stil (< vs > 50%) Loi et al., Annals Oncol 2014

11 Intratumoral TILs und Ansprechen auf Neoajduvante Cx (Geparduo) Denkert et al., JCO 2010

12 Bedeutung von TIL bei der pcr Vorhersage (GeparTrio Validierungsset) Denkert et al., JCO 2010

13 Tumor-Infiltrierende CD8+ Lymphozyten und Prognose beim Mammakarzinom Total CD8+ TIL Distant stromal CD8+ TIL CD8+ TIL Intratumoral CD8+ TIL Adjacent stromal CD8+ TIL Mahmoud et al, JCO 2011

14 Neoantigene können durch Mutational Load in Tumoren entstehen Normale Zelle: eigen Keine Immunreaktion Tumorzelle: fremd Starke Immunreaktion Stephens et al, Nature 2012 Fritsch et al, Oncoimmunology 2014

15 Mutational Load und Ansprechen auf CTLA-4 Inhibitor Ipilimumab (Melanoma) Snyder et al. NEJM 2014

16 Chekpointinhibitoren: Wirkmechanismus Okazaki et al., Nature Immunology, 2013

17 Ipimilimumab (αctla-4) vs Chemotherapie beim Fortgeschrittenen Melanom Hodi et al., NEJM 2010

18 Immunevasion durch T Zell-Inaktivierung Deaktivierte T Zelle Aktivierte T Zelle

19 Anti-PD-1 Antikörper Nivolumab beim metastasierten Melanom

20 Pembrolizumab (αpd1) vs Ipilimumab (αctla-4) beim metastasierten Melanom (KEYNOTE 006 Trial) Robert et al., NEJM 2015

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22 Anti PD-L1 Antibody Activity in Triple- Negative Breast Cancer Anti PD-L1 antibody MPDL3280A is safe and tolerable evidence of clinical activity in a cohort of 54 TNBC At 24 weeks, PFS rate was 27% and ORS was 19%. Three of the four patients who responded continue to respond. 63% had at least one drug-related adverse event and 11% had a grade 3 or higher adverse event Emens et al., presented at AACR 2015

23 Nivolumab (αpd1) + Ipimilumab (αctla-4) beim metastasierten Melanom (CHECKMATE 067 Trial) Larkin et al, NEJM 2015

24 Immuncheckpoint Inhibitor- Therapie: Besonderheiten Klinische Beobachtung Langsameres Ansprechen als bei Cx Initiale Zunahme der Tumorgröße vor der Regression Immunassoziierte NW Prolongierte Perioden von Krankheitsstabilität Mixed Response (Ansprechen und Progress zugleich) Erklärung T Zelleproliferation durch Immunmodulation stimuliert. Ausreichende Zellzahl braucht Zeit Aktivierte T Zellen verursachen Inflammation und Schwellung (Pseudoprogression) Checkpointinhibiotren stimulieren Immunsystem Immunologisches Equilibrium: Tumoren im Wachstum gehemmt aber nicht abgetötet Immunologisches Remodeling: einige Zellen sind immunresistent geworden

25 Tumor-assoziiertes MUC-1 als immunologisches Target

26 Stimuvax (Tecemotide ) Therapeutisches Krebsvakzine gegen MUC-1 core peptide Aus 3 immunogenen Komponenten bestehend BLP25 Lipopeptid (spezifische T Zell Response) Monophosphoryl Lipid A (Adjuvans, für Th1 Response) Lipide für Liposomale Struktur Effektiv in NSCLC

27 Stimuvax - Wirkmechanismus

28 ABCSG 34 A, B Prospektiv randomisierte offene 2-Arm Phase II Studie Multizentrisch, Österreichweit Neoadjuvantes Setting, Behandlungsdauer 6 Monate SoC vs SoC + Stimuvax (1:1 randomisiert) Primärer Endpunkt: Residual Cancer Burdern (RCB) 400 Patientinnen rekrutiert

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30 Immuntherapie vs andere Therapieformen

31 12. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500: Segal NH, Parsons DW, Peggs KS, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer. Cancer Res 2008;68: Matsushita H, Vesely MD, Koboldt DC, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature 2012;482: Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC, et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 2013; 500: Segal NH, Parsons DW, Peggs KS, et al. Epitope landscape in breast and colorectal cancer. Cancer Res 2008;68: Matsushita H, Vesely MD, Koboldt DC, et al. Cancer exome analysis reveals a T-cell-dependent mechanism of cancer immunoediting. Nature 2012;482:400-4.

32 Behandlung durch Immunmodulatoren Kansara et al., Nature Rev Cancer 2014

33 Standardisierte Analyse von TIL im Tumorstroma von Brustkrebs Salgado et al. Annals Oncol 2015