Durchbruch in der Immuntherapie: Wohin entwickelt sich die Onkologie? Univ. Prof. Dr. med. Ugur Sahin

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1 Durchbruch in der Immuntherapie: Wohin entwickelt sich die Onkologie? Univ. Prof. Dr. med. Ugur Sahin TRON Translationale Onkologie Mainz an der Universitätsmedizin Mainz 1

2 The Advent of Targeted Drugs HERCEPTIN

3 Targetierte Krebstherapeutika Hemmung von Krebszellen mit geringen Nebenwirkungen Präzisions Arzneimittel > 60 Targetierte Krebstherapeutika seit 2001

4 Einführung Trastzumab (Herceptin ) Patientinnen mit metastas. Brustkrebs Chemotherapy + Herceptin Verbleibender Med. Bedarf Chemotherapy Alone Addressierter Medizin. Bedarf Monate nach Behandlungsbeginn 2001 SLAMON et al. New England Journal Medicine 2001

5 Stratifizierte Medizin Her2/neu Biomarkertestung der Patientenprobe Keine Behandlung Behandlung Sarah Minner et al. Clin Cancer Res 2010;16:

6 Gefitinib (Iressa ) Advanced Lung Cancer % Paients w/o Progression Chemotherapy Targeted Cancer Drug (Gefitinib) Addressed Medical Need Remaining Medical Need Minimal Effect Months after starting the Drug New Engl Journal Medicine 2010

7 Krebsdiversität Krebszellen Individuelle Patienten 30-5,000 Mutations Genetisch Divers & Adaptierend

8 Brustkrebs Kombinationstherapie Patientinnen mit metastas. Brustkrebs Chemotherapy + Herceptin + Pertuzumab Verbleibender Med. Bedarf Chemotherapy + Herceptin Monate nach Behandlungsbeginn 2015

9 2013 Die Ankunft der Immunotherapie

10 Dez Dendritic Cell cancer cell T cell 15 % Complete Remissions, Rosenberg Dudley September

11 Krebsimmuntherapie - Checkpoint-Blockade Antikörper Krebszelle Immune Cell Immunzelle Killed Cancer Cell Krebs- Zelle Immun Zelle Immune PD1-L Cell PD1R PD1-Antikörper -

12 Ansprechen von Krebsspätstadien

13 Krankheits-Stabilität nach Absetzen

14 Synergie in Kombination Anti-PD1 + anti-ctla4 anti-ctla4 Postow et al, NEJM, 2015

15 Neuartige Nebenwirkungen Ipilimumumab Spätnebenwirkungen Rash, pruritis Liver toxicity Diarrhea, colitis Hypophysitis Toxicity Grade Weeks 14 Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

16 Checkpoint-Blockade Antikörper Erste Zulassungen Melanom Lungenkrebs Weitere in Entwicklung Blasenkrebs Nierenzellkrebs Lymphome & Viele andere

17 Anti-PD1 bei Lungenkrebs Bremsen der Progression Überlebenswirksam in ca % Patienten Fortgeschrittener Lungenkrebs Chemotherapy Immunotherapy (Nivolumab) Residualer Medizinischer Bedarf Addressierter Medizinischer Bedarf New Engl Journal Medicine 2015

18 Prädiktive Biomarker Wertigkeit der Detektion von PD-L1 Rx Antibody Testing Method N PD-L1 + RR PD-L1 - RR Nivolumab [1] Nivolumab [2] MPDL3280A [3] Ipi/Nivo [4] Manual staining 5H1 5% cutoff Tumor staining Dako automated 5% cutoff Tumor staining Automated Roche Dx IHC 1% cutoff Tumor immune cell staining Dako automated 5% cutoff Tumor staining /31 42% 7/17 41% 13/36 36% 8/14 57% 0/18 0% 3/21 14% 9/67 13% 17/42 40% 1. Topalian SL, et al. N Engl J Med. 2012;366: Grosso J, et al. ASCO Abstract Herbst RS, et al. ASCO Abstract Sznol M, et al. ASCO LBA9003.

19 Herkunft Innovativer Arzneimittel Biotech & university Big pharma From: R. Kneller, Nat. Biotechnol

20 Translationale Forschung in Mainz International Networking Universitätsmedizin Grundlagen und Krankheitsorientierte Immunologische Forschung 30 Jahre Biotechnologie Ausgründungen 10 Jahre Cancer Immunotherapy Consortium, 2002 Immunotherapy Developing Companies Translational Center R&D Cluster Ganymed 2001, BioNTech CI3 Rhine Main Immune Intervention Cluster (Winner German Spitzencluster Competition 2012 (40 Mio funding by BMBF)

21 Thinktank für die Umsetzung von Innovation Land RLP, Johannes Gutenberg Universität, Universitätsmedizin Mainz

22 Brückenbildung Universät und Biotech/Pharma Forschung zu Klinik Ideen zu Produkten G A N Y M E D PHARMACEUTICALS CI3 CLUSTER FÜR INDIVIDUALISIERTE IMMUNINTERVENTION

23 Mutationen als Vakzin Targets Cancer Genetic / Epigenetic Mutations > 100 Mutations/Cancer,> 95% Individual Mutations > Individual Spectrum of SharedTumor antigens Tumor Growth, Resistance, Metastasis, Recurrence Immunosuppression Individual Patients Germline Variation HLA-Antigens Genetic Polymorphisms

24 IVAC Individualisierte Vakzine From Cancer Mutations to Vaccines Clinical specimen Normal RNA Exome Seq NGS Normal vs Tumor Tumor x Non-synonymous somatic mutations Polytope Vaccine

25 IVAC- Präklinisches Konzept Kreiter et al, Nature 520, (30 April 2015) Unexpectedly the majority of the immunogenic mutanome is recognized by CD4+ T cells. Vaccination with such CD4+ immunogenic mutations confers strong antitumour activity. The article describes a novel immunological principle relevant to cancer immunotherapy and how this translates into patient specific mrna cancer vaccines targeting multiple mutations. Mainz: Wissenschaftler setzen auf neuen Therapieansatz bei der Bekämpfung von Tumoren - erfolgreiche Studie mit Mäusen 25

26 IVAC Klinische Testung DESIGN AND OUTLINE (NCT ) Indication Number of Patients Malignant Melanoma, stage IIIA-C Total number of patients is 15 Study design Phase I, International Multicenter, Open-label, Interventional The study design includes an optional continued treatment with IVAC MUTAMONE for patients that show continued clinical benefit. Endpoints Primary: Safety, adverse reactions, tolerability of repetitive doses of IVAC MUTANOME vaccine after initial treatment with RBL001/RBL002 Secondary: Determine the vaccine induced antigen-specific immune response. Determine antitumor activity of IVAC MUTANOME vaccine after initial treatment with RBL001/RBL002. Investigators UMM Universitätsmedizin Mainz Carmen Loquai, Dr (PI)., Stephan Grabbe, Prof. Dr. UMM - Universitätsmedizin Mannheim: Jochen Utikal, Christoffer Gebhardt Medizinische Universität Wien Christoph Höller, Prof. Dr. Confidential

27 Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine

28 Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine Normal DNA Cancer DNA Cancer Mutanome

29 Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine

30 Cancer Patient Mutation Identification Vaccine Design Individualized Vaccine Mutation 1 Mutation 2 Mutation X Mutation Y Vaccine Backbone Linker Linker Linker Synthetic Messenger RNA Vaccine Vaccine Backbone

31 RNA manufactured at BioNTech manufacturing facility Gel analysis of RBL001 (1270 nts.) and RBL002 (2047 nts.) Optimized manufacturing process Inhouse production, release testing, fill & finish. RNA integrity analysis 9000 nts nts nts nts nts nts nts nts nts. 500 nts. GMP Certification for both production of pharmacologically optimized RNA for clinical trials 31 Production scales for clinical trials patients

32 IVAC Mutanome Individualisierte Krebs-Impfstoffe Klinische Testung in Patienten mit Melanom ultrasound-guided intranodal injection Lymph node Dendritic cell transfection T cell expansion Clinical validation of the induction of mutation specific T cells at recruitment before vaccination after vaccination Klinische Testung Dermatologie, Universitätsmedizin Mainz (PD Carmen Loquai, Prof. Grabbe), Universitätsklinikum Mannheim, Unispital Wien Page 32

33 Bedeutung von Mutationen Krebszelle Immune Cell Immunzelle Killed Cancer Cell Immune PD1-L Cell PD1R - Mutation Anzahl Mutationen Checkpoint Blockade Neoepitope Vaccination BioNTech Alexandrov, L. B. et al. Signatures of mutational processes in human cancer. Nature 500, (2013).

34 Individualisierte Medizin Stratifizierte Behandlung Individualisierte Behandlung individualized tailored drug individualized tailored drug Invariant drug Targeting of single mutations 34 Targeting of multiple mutations individualized tailored drug