Renale Nebenwirkungen neuer Tumormedikamente

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1 Renale Nebenwirkungen neuer Tumormedikamente M. Zeier Medizinische Universitätsklinik Heidelberg Innere Medizin I Sektion Nephrologie Im Neuenheimer Feld 162, Heidelberg

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3 Thyrosinkinase-Inhibitoren VEGF-Rezeptor-Inhibitoren Sogenannte Small Molecules fungieren als Inhibitoren des Thyrosin-Kinase-Signalweges und/oder des VEGF-Rezeptors

4 Inhibitoren Thyrosinkinase-Inhibitoren Sunitinib (Sutent) Sorafinib (Nexavar) Imatinib (Glivec) VEGF-Inhibitoren Pazopanib (Votrient) m-tor-inhibitoren Temsirolimus

5 Thyrosin-Kinase-Inhibitoren und VEGF-Inhibitoren Häufiger Einsatz beim metastasierten Nierenzell-CA Relevante Nebenwirkungen auf: Blutdruck Nierenstrukturen (glomeruläre, interstitiell) Reduktion der Nierenmasse durch Tumor-Resektion

6 8 Studien mit TKI 4664 Patienten mit metastasiertem NCC In der 1. und 2. Linien-Therapie

7 8 Studien mit TKI / 4664 Patienten mit metastasiertem NCCIn der 1. und 2. Linien-Therapie

8 RENALE NEBENWIRKUNGEN DER SMALL MOLECULES

9 Int J Mol Science 2016

10 Hypertonie und Proteinurie bei TKI Insgesamt 18 Studien mit Patienten Ergebnisse als AE (adverse event) und SAE Hypertonie Häufigkeit 37% AE und 11% SAE (Therapie Eskalation) Proteinurie Häufigkeit nur in 7 Studien geprüft) 21% AE und 3,3% SAE (>3,5 g/d)

11 Prädisposition zur Hypertonie bei TKI

12 GEGEN DEN VEGF-REZEPTOR GERICHTETE THERAPIE Bevacizumab (Avastin) Small molecules Sorafinib, Sunitinib, Axitinib, Pazopanib)

13 Renale Nebenwirkungen von Bevacizumab 72 klinische Studien Risiken: Dosis, Tumor-Art, Begleitmedikation Hypertonie insgesamt 25,3% high grade Hypertonie 8,2% RR insgesamt 3,6; high grade 5,17 Proteinurie insgesamt 18% high grade 2,4% RR insgesamt 3,36; high grade 5,4 Onco Target 2017

14 Pathogenese der Proteinurie bei TKI und VEGF-I

15 Doppelkontur der Basalmembran

16 Pathologie der glomerulären Läsionen Am häufigsten thrombotische Mikroangiopathie Experimentell VEGF-/- Mausmodell Typische Veränderungen einer thrombotischen Mikroangiopathie Initial normale Podozyten, die später abnormal aussehen Immunhistologisch bis auf Fibrin (++) unauffällig N Engl J Med 2008

17 N Engl J Med 2008

18 Sunitinib-Induced Acute Interstitial Nephritis in a Thrombocytopenic Renal Cell Cancer Patient Case Reports in Oncological Medicine 2017

19 IMMUNTHERAPIE

20 Ansätze der Immuntherapie bei Krebserkrankungen Meilensteine des 20. und 21. Jahrhunderts Entdeckung der Dendritischen Zelle Herstellung Tumor gerichteter monoklonaler Anti-körper Durchführung des ersten adoptiven T-Zell Immuntherapie Zulassung BCG (Bacillus Calmette-Guérin) für Blasenkrebs Zulassung IFN-α als adjuvante Therapie für das Melanom Entdeckung von Checkpoint Inhibitoren Zulassung der ersten Immuntherapie für Prostata- Carcinom (Sipuleucel-T) Immunologische Komponente bei Spontanregression des Melanoms beschrieben Klonierung des ersten Tumor-antigens (MAGE-1) Zulassung Rituximab für Therapie B-Zell-Lymphom Zulassung IL-2 für Therapie RCC und Melanom (US) Zulassung des ersten Checkpoint Inhibitoren Ipilimumab für das fortgeschrittene Melanom

21 CHECKPOINT-INHIBITION, IMMUNO-ONCOLOGY MODE OF ACTION

22 B7-CTLA-4 and PD-1-PD-L1 Checkpoint Blockade Ribas et al., N Engl J Med 366, 2012

23 Die T-Zell-vermittelte antitumorale Immunantwort 1 Tumor: Freisetzung von Tumorantigenen 2 Präsentation von Tumorantigen gegenüber der T-Zelle 3 T-Zell-Aktivierung und Proliferation 4 Erkennung von Tumorantigen durch T-Zellen 5 Zerstörung des Tumors durch T-Zellen

24 Topalian, N Engl J Med 366, 2012

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26 Wolchock et al. N Engl J Med 2017

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28 Checkpoint-Inhibitoren Immune-Checkpoint Inhibitors Checkpoint Inhibitors = ICI = anti-pd-1 oder CTLA4 genannt Ipilimumab = anti CTLA-4 antibody (Bristol-Myers Squibb) Nivolumab =PD-1 inhibitor (Bristol-Myers Squibb) Pembrolizumab =PD-1 inhibitor (Merck Sharp and Dohme) Renale Komplikationen: AKI als seltene Komplikation der ICI Therapie Meist interstitielle Nephritis Nur einzelne Fälle von akutem Nierenversagen

29 Am J Nephrol 2017

30 Review zu renalen Nebenwirkungen von Checkpoint-I. Inzidenz des akuten Nierenversagens bei 2,2% von insgesamt Patienten Dialysepflichtiges akutes Nierenversagen 0,6% Klinik: Hämaturie (16%), Eosinophilie (21%), Verschlechterung einer bestehenden HTN (11%), Kreatininanstieg überhaupt (100%) and Leukozyturie (68%), nur bei CTLA4-AK: selten Nephrotisches Syndrom Am J Nephrol 2017

31 752 Patienten, die mit Ipilimumab behandelt wurden 2 mit akutem Nierenversagen Therapie mit Steroiden, danach Reskonstitution der Nierenfunktion

32 4 Zyklen des Anti-PD-1 Antikörpers Stabile Nierenfunktion und keine Zeichen einer Rejektion Allerdings in beiden Fällen Progress des Melanoms

33 EXTRAKORPORALE VERFAHREN IN DER ONKOLOGIE

34 Nephroonkologie Innerhalb von Comprehensive cancer centers Nierenfunktion ist prognose-relevant Nephrologe in der onkologischen Versorgung Therapie, Diagnostik, Stabilisierung der Nierenfunktion

35 LITERATUR Renal toxicities of targeted therapies; Target Oncol 2015; 10: 487 Safe administration of an anti-pd-1 antibody to kidney transplant patients: 2 clinical cases and review of the literature; J Immunother 2017; 40: 341 Acute interstitial nephritis related to immune checkpoint inhibitors; Brit Journal of Cancer 2016; 115: 1457 Adverse renal effects of immune checkpoint inhibitors: a narrative review; Am J Nephrol 2017

36 Vielen Dank für ihre Aufmerksamkeit!