Folgen onkologischer Therapien Spättoxizität nach Chemotherapie

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1 Folgen onkologischer Therapien Spättoxizität nach Chemotherapie Dr. Th.Göhler / Dipl.-med. St. Dörfel / Th. Boldt Dr. C. Schimming / Dr. S. Thiele / Dr. S. Melzer Onkozentrum Dresden / Freiberg

2 Was ist Spättoxizität nach onkologischer Systemtherapie? Dauerhafte Schädigung einzelner Organsysteme Dauerhafte funktionale Einschränkungen Komplexe Schädigung physischer und psychosozialer Leistungsreserven Einschränkung Fertilität Zweitmalignome

3 Wen betrifft Spättoxizität nach onkologischer Systemtherapie? Jüngere Patienten mit soliden Tumoren in kurativer Therapie, die adjuvante Chemotherapien erhalten Mamma-, Ovarial-, Endometriumkarzinom Kolon-, Magenkarzinom Bronchialkarzinom Jüngere Patienten mit hämatologischen Neoplasien Mb. Hodgkin

4 Aber. Wen betrifft Spättoxizität nach onkologischer Systemtherapie? Neue Systemtherapien ermöglichen Langzeitpalliation Multimodale Konzepte verlängern Gesamtüberleben Toxizitäten der laufenden / intermittierenden Therapien = Spättoxizitäten?

5 Wen betrifft Spättoxizität nach onkologischer Systemtherapie? Metastasierte solide Tumoren können chronifizierte Verläufe erleben, z.b.: Kolonkarzinom Mammakarzinom Bronchialkarzinom Nierenzellkarzinom Melanom! -> > 30 Monate OS -> oft Jahre -> 10% Heilungen? -> oft Jahre -> >10% Heilungen?

6 Wen betrifft Spättoxizität nach onkologischer Systemtherapie? Fortgeschrittene Lymphome können chronifizierte Verläufe erleben CLL nach erster Therapie Follikuläres NHL Multiple Myelom -> 4 Jahre Rezidivfreiheit -> 8-10 Jahre -> > 5 Jahre ohne Transplantation

7 Welche Therapien und Medikamente verursachen Spättoxizität? Klassische Chemotherapien Antrazycline -> Herzschäden Platinderivate -> Nerven- und Nierenschäden Taxane -> Nervenschäden / Fatique

8 Welche Therapien und Medikamente verursachen Spättoxizität? Zielgerichteten Therapien (target therapies) Antikörper -> Hypertonie / Immunsuppression Kinase Inhib. -> Fatique / Hormonelle Störungen / Stoffwechselentgleisungen Immuntherapie -> breite neue immunologische NW

9 Welche Therapien und Medikamente verursachen Spättoxizität? Begleittherapien Bisposphonate -> Kieferosteonekrosen Hormontherapie-> Fatique / Sexuelle Störungen / Infertiliät / Osteoporose Erhaltungstherapien (Chemoth. / Antikörperth.) -> Immunschwäche / Herzproblemen

10 Welche Therapien und Medikamente verursachen Spättoxizität? Strahlentherapie Studiendaten heute nicht mehr übertragbar Dramatische Fortschritte der Bestrahlungstechniken Bestrahlungen Thorax / Brust hinsichtlich Zweit-Npl. und KHK relevant

11 Was folgt? Typischen Folgen klassischer Chemotherapie Sekundäre MDS / Leukämie Herzinsuffizienz (Sensorische periphere Polyneuropathie) Fatique

12 Was folgt? Begleittherapien Kieferosteonekrosen unter Bisphosphonaten

13 Was folgt? Immuntherapien Neue Langzeitnebenwirkungen

14 Mammakarzinom sekundäres MDS / AML BB!!!

15 Mistry et al. NEJM /11

16 MDS Schanz et al. JCO 2013

17 Myelodysplatic Syndrome and/or Acute Myelogenous Leukemia (MDS and/or AML) After a Breast Cancer Diagnosis: the NCCN Experience Karp et al. SABCC2012

18 Myelodysplatic Syndrome and/or Acute Myelogenous Leukemia (MDS and/or AML) After a Breast Cancer Diagnosis: the NCCN Experience Karp et al. SABCC2012

19 Myelodysplatic Syndrome and/or Acute Myelogenous Leukemia (MDS and/or AML) After a Breast Cancer Diagnosis: the NCCN Experience Karp et al. SABCC2012

20 Mammakarzinom sekundäres MDS / AML - AML/MDS Risiko ca. 0,5 % - Alter = Risikofaktor (>50!) EBCTCG Lancet 2011

21 Mammakarzinom sekundäres MDS / AML - Dosisintensität! Praga et al. JCO 2005

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24 Mammakarzinom sekundäres MDS / AML - sekundäre Leukämien/MDS Hauptneoplasien nach adjuvanter Therapie des Mamma-Ca. - Risiko ist gering - angesichts der Bedeutung der Erkrankung jedoch relevant - angesichts der aktuellen Behandlungspräferenzen und der bekannten Pathomechanismen ist zukünftig nicht von einem Abfall der Inzidenz auszugehen - Blutbildanalysen gehören zur Nachsorge!

25 Sensorische periphere Polyneuropathie Taxane, Platinderivate Studiendaten Mammakarzinom -> 10% vs. 4 % PNP bei unterschiedlicher Taxananwendung Ca. 10% Pat. unter FOLFOX-Protokoll bei Kolonkarzinom -> 80% komplette Remission nach 1 Jahr Vermeidung des Einsatzes bei Risikoprofil

26 Sensorische periphere Polyneuropathie Medikamente ohne sig. Nutzen bei Prohylaxe / Therapie Bei Schmerzen ggf. Gabapentin / Palexia / Lyrica B-Vitamine oral, Fe- und B12-Mangel ausschließen 4 Zellen Bäder Ergotherapie ( therapiebegleitent ) Permanente Stimulation Sprudelbad Und Geduld, Geduld, Geduld

27 Herzinsuffizienz 10349/11

28 AC + Herceptin (n=143) Pac + Herceptin (n= 91) AC (n=135) Pac (n=95) sympt./asymp. HI 27 % 13 % 8 % 1 % NYHA III/IV 16 % 2 % 3 % 1 % Besserung 92,5 % 90 % 90 % 100 % Slamon et al. NEJM 2001

29 Baselga et al. The Oncologist /11

30 Herzinsuffizienz - Herzschwäche bei Kombination von Chemotherapie und Herceptin - Herzauswurf < 50% mit Vorsicht zu therapieren - Herceptin ohne Chemotherapie kaum relevante Folgeschäden - engmaschige Kontrolle des Herzultraschall (Echo) notwendig - Behandlung eingetretener Herzschwäche medikamentös - Unterbrechung der Therapie

31 Fatique Symptomatik Atypische Müdigkeit und Erschöpfung mit seelischer Bel. Ausruhen / Schlaf ohne Erholung Kein Interesse, sich zwingen müssen Physisch, kognitiv und emotional > 6 Monate Dauer -> chronisch Beeinträchtigt Alltag / LQ der Pat. und Angehöriger

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33 Fatique - Prädisposition Erschöpfung bereits vor Erstbehandlung Vorbestehende Depressionen und Angst geringe körperliche Aktivität Schlafstörungen und Einsamkeit

34 Fatique vs. Depression sog. 2-Fragen-Test (orientierende Fragen mit hoher Sensitivität und Spezifität; Whooley MA, et al;1997): 1. Fühlten Sie sich im letzten Monat häufig niedergeschlagen, traurig, bedrückt oder hoffnungslos? 2. Hatten Sie im letzten Monat deutlich weniger Lust und Freude an Dingen, die Sie sonst gern tun? Wenn einmal mit JA, weitere systematische, patientenzentrierte Befragung, auch aktuelle Suizidalität

35 Fatique - Therapie Benennen! Behandlung Begleiterkrankungen / -ursachen Ausschluß Depression körperliche Aktivität (30-45min / 3-4x/Woche, Schrittzähler!) Energiemanagement Mind-Body-Verfahren (Joga) Medikamente (Ginseng, Dexamethason, Guarana, Methylphenidat, Modafinil)

36 Fatique - Therapie Deutsche Fatigue Gesellschaft e.v., Köln Fitness trotz Fatigue (Broschüre), entsprechende DVD -> Hotline: Dr. phil. Irene Fischer Institut für Tumor-Fatigue-Forschung fatigue-forschung.de Tel

37 Epidemiologie Primäre Knochentumore vs. Metastasen solider Tumore Inzidenzen Multiples Myelom 1: BROCA 70: Sarkome 3: Mamma-Ca. 60: Prostata-Ca. 60: SD-Ca. Nieren-Ca Patienten betroffen

38 Häufigkeit von Knochenmetastasen 10349/11

39 Bisphosphonate Hemmen die FPP-Synthase Akkumulation von IPP Toxische ATP-Analoga / APPPI Apoptose antitumoral Einbau in Matrix

40 Fazit Differenzialtherapie Bisphosphonate Kieferosteonekrose (n 831) Zoledronat 68,2% Pamidronat 17,0% Ibandronat 8,5% Clodronat 1,0% Alendronat 1,0% Risedronat 0,2% k.a. 4,1% ONJ-Datenbank Berlin

41 voll humaner monoklonaler Antikörper gegen RANKL hohe Spezifität hohe Affinität IgG Denosumab

42 Zulassungsstudie Denosumab Nebenwirkungen Die Häufigkeit von Kieferosteonekrosen (osteonecrosis of the jaw; ONJ) unterschied sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant: Zoledronsäure 1,4% vs. Denosumab 2,0% nach 3 Jahren Akute-Phase-Reaktionen traten unter Zoledronsäure 2,7-mal häufiger auf als unter Denosumab. Potentiell mit Nierentoxizität assoziierte UE waren unter Zoledronsäure häufiger als unter Denosumab: Zoledronsäure 8,5% vs. Denosumab 4,9% (p = 0,001) Verminderungen der Serumcalciumwerte waren generell leicht, vorübergehend und nicht mit klinischen Folgen verbunden.

43 Risiken für Kieferosteonekrose - Dauer Bisphosphonattherapie / RANKL-Antagonist und Substanz - Zahnärztliche / Kieferchirurgische Eingriffe - Komedikation mit Steroiden - Schlechte Mundhygiene - red. AZ / EZ

44 Prophylaxe Kieferosteonekrose - Zahnarztvorstellung / Zahnsanierung vor Therapiebeginn / Panorama-Rö - Abstand zu Beginn 2-4 Wochen bzw. Wundheilung - Pause 4-6 Wochen vor Zahn-OP - Mundhygiene (Spülung) - Antibiose perioperativ - Operation durch Kieferchirurgie

45 Immuntherapie Die Zukunft!? 10349/11

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