Denosumab als effektiver und innovativer Behandlungsfortschritt

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1 Knochenmestastasen in der Onkologie Denosumab als effektiver und innovativer Behandlungsfortschritt München (24. Februar 2012) - Patienten in der Onkologie leben dank immenser Behandlungsfortschritte immer länger. Damit rückt immer mehr der Knochen in den Fokus der Behandlung, denn Knochenmetastasen und damit verbundene Skelettkomplikationen schränken nicht nur die Lebensqualität der Patienten ein, sondern können auch das Überleben mindern. Frühzeitig und effektiv sollte daher in der Therapie auch die Regulation des Knochenstoffwechsels bedacht werden. Seit einiger Zeit steht dazu in Deutschland der RANKL-Inhibitor Denosumab (XGEVA ) als eine neue Option bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren zur Verfügung, die einen deutlichen Fortschritt zur Prävention skelettbezogener Komplikationen verkörpert. Auf dem deutschen Krebskongress 2012 diskutierten Experten in mehreren Symposien, welchen hohen Stellenwert die neue Substanz beim Mamma- und Prostatakarzinom hat. 1 / 55

2 Bis zu 75 % aller Frauen in der fortgeschrittenen Situation beim Mammakarzinom und ebenso viele Männer mit einem Prostatakarzinom weisen Knochenmetastasen auf. Wir wissen, dass Patienten nicht nur erhebliche Einschränkungen hinsichtlich ihrer Morbidität und Lebensqualität durch Knochenmetastasen hinnehmen müssen, sondern dass diese auch ihre Überlebenschancen reduzieren, führte Professor Ingo Diel, Mannheim, zum Stellenwert von knochenmetastasenbedingten Komplikationen aus. Durch Skelettbezogene Komplikationen (SRE, skeletal related events) steigt die Mortalität beim Prostatakarzinom um 29 % und beim Mammakarzinom sogar um 52 %1. Zudem belasten sie die Gesundheitssysteme sehr stark: Laut Diel müssen nahezu ein Drittel aller Patienten mit Knochenmetastasen, die ein SRE erleiden, stationär 2 / 55

3 aufgenommen werden. Dies zieht in den meisten Fällen einen mehrtägigen Klinikaufenthalt nach sich. Alle diese Tatsachen, so der Brustkrebsspezialist, binden im Gesundheitssystem ohnehin knappe Ressourcen. Die Patienten selbst so zeigt eine letztes Jahr durchgeführte Umfrage, haben große Zukunftsängste aber auch Angst vor Schmerzen. Sie wünschen sich eine möglichst umfangreiche Aufklärung über die Therapiemöglichkeiten. Diese haben sich in letzter Zeit noch einmal deutlich durch die Verfügbarkeit des RANKL-Inhibitors Denosumab verbessert, betonte Diel. Längere Zeit bis zum ersten SRE unter Denosumab 3 / 55

4 Der subkutan zu verabreichende RANKL-Inhibitor Denosumab hat in klinischen Studien in einer zweistufigen Testung jeweils den primären Endpunkt erreicht und nachgewiesen, dass Denosumab im Hinblick auf das erste SRE Zoledronsäure nicht unterlegen ist. Darüber hinaus konnte im sekundären Endpunkt belegt werden, dass der RANKL-Inhibitor gegenüber Zoledronsäure sogar eine signifikant überlegene Wirksamkeit in Bezug auf die zeitliche Verzögerung des Eintretens des ersten SRE aufweist. Zudem konnte in Studien ebenfalls seine positive Wirkung in Bezug auf die Schmerzreduktion und Besserung der Lebensqualität unter Beweis gestellt werden. Im Rahmen einer integrierten Analyse, welche insgesamt mehr als Patienten mit Mamma-, Prostata- und anderen soliden Tumoren sowie mit einem multiplen Myelom umfasste, zeigte Denosumab, dass es die Zeit bis zum Auftreten des ersten SRE gegenüber Zoledronsäure signifikant reduzierte2. Insgesamt waren Patienten mit Zoledronsäure behandelt worden und mit Denosumab. Die Zeit bis zum ersten SRE war den gepoolten Daten zufolge mit 27,7 Monaten unter Denosumab signifikant länger als unter Zoledronsäure mit 19,5 Monaten (HR=0,83; 95 % CI 0,76 0,90; p<0,0001), das entspricht einer Verlängerung der Zeit bis 4 / 55

5 zum ersten SRE durch Denosumab um 8,2 Monate. Der RANKL-Inhibitor bedingte konsistent eine längere Zeit bis zum ersten SRE über alle Tumortypen hinweg, merkte Professorin Petra Feyer, Berlin, an. Mammakarzinom im Wandel: Der Knochen im Fokus Beim metastasierten Mammakarzinom leben die Patientinnen dank einer besseren Behandlung immer länger, daher rückt dort 5 / 55

6 der Knochen immer mehr in den Fokus, bestätigte Professor Anton Scharl, Amberg. Entscheidend ist es, die Frauen so lang wie möglich frei von Knochenkomplikationen zu halten. So wurde in einer Phase-III-Studie bei über Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen Denosumab 120 mg s.c. alle vier Wochen mit dem Bisphosphonat Zoledronsäure 4 mg i.v. alle vier Wochen verglichen3. Während die mediane Zeit bis zum ersten SRE im Zoledronsäure-Kollektiv im Median 26,5 Monate betrug, war sie unter Denosumab zum Zeitpunkt der primären Analyse noch nicht erreicht. Dies entspricht einer signifikanten Überlegenheit (p=0,01) sowie einer Risikoreduktion um 18 %. Basierend auf diesen positiven Ergebnissen stuft die AGO Mammakarzinom in ihren Leitlinien Denosumab als empfehlenswerte Substanz beim metastasierten 6 / 55

7 Mammakarzinom ein. Therapie-induzierter Knochendichteverlust beim Mammakarzinom 7 / 55

8 Die Knochendichte und -qualität kann bei prä- und postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen durch die Therapie vermindert werden. Antihormonelle Therapien, die den Östrogenspiegel senken, erhöhen das Frakturrisiko. Dies betrifft besonders die Behandlung mit Aromatasehemmern. Daher empfehlen die aktuellen AGO-Leitlinien auch bei Tumortherapieinduziertem Knochenverlust den Einsatz von Denosumab, fügte Professor Nadja Harbeck, München, an. 8 / 55

9 Osteoprotektion auch in der adjuvanten Situation? 9 / 55

10 Von besonderem Interesse ist die Frage, ob sich das Potenzial osteoprotektiver Substanzen auch in der adjuvanten Behandlung des Mammakarzinoms nutzen lässt. Die AZURE-Studie mit Zoledronsäure konnte das adjuvante Konzept der routinemäßigen Anwendung von Bisphosphonaten bei allen Patientinnen nicht für die Praxis bestätigen, denn nur Frauen nach der 10 / 55

11 Postmenopause profitierten signifikant von der Bisphosphonat-Gabe4. Im adjuvanten Setting untersucht derzeit die so genannte D-CARE-Studie bei Mammakarzinom-Patientinne n die adjuvante Gabe von 120 mg Denosumab s.c. versus Placebo. Ich bin froh, dass jetzt auch in Deutschland Patientinnen in diese Studie eingebracht werden können. Diese Daten werden 11 / 55

12 unbedingt benötigt, sagte die Münchner Gynäkologin. Der Antitumoreffekt von Denosumab wird außerdem in der ABCSG-Studie 18 bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs untersucht, in der die Patientinnen randomisiert zusätzlich zur antihormonellen Therapie entweder Denosumab oder Placebo erhalten Frauen konnten in diese 12 / 55

13 Studie bereits aufgenommen werden. Der Knochen sollte in jeder Situation im Beratungsgespräch mit unseren Patientinnen ausführlich mit berücksichtigt werden, forderte Harbeck. Es ist entscheidend, sich frühzeitig mit der Knochensituation einer Mammakarzinom-Patientin auseinanderzusetzen, stimmte Diel zu. So sollte in der metastasierten Situation 13 / 55

14 bei undifferenzierten Schmerzen auch immer an Knochenmetastasen gedacht werden, denn Schmerzen sind oft das erste und einzige Symptom einer progressiven Erkrankung. Bei Knochenmetastasen sind wir in der Lage, sehr effektiv gegen diese Schmerzen vorzugehen, bekräftigte Diel. 14 / 55

15 Prostatakarzinom im Wandel: Der Knochen im Fokus 15 / 55

16 Auch beim Prostatakarzinom kündigen sich neue Therapiefortschritte an: Während jahrelang bei kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) nur eine Chemotherapie mit Docetaxel zur Verfügung stand, werden momentan mehrere neue Therapieoptionen 16 / 55

17 überprüft oder sind schon zugelassen. Damit wird sich auch das Überleben in dieser Situation verlängern, meinte Professor Peter Hammerer, Braunschweig. Dies bedingt in Analogie zum Mammakarzinom, dass auch beim fortgeschrittenen 17 / 55

18 Prostatakarzinom der Knochen immer mehr im Fokus stehen sollte. Eine randomisierte Phase-III-Studie bei Männern mit Knochenmetastasen und kastrationsresistentem Prostatakarzinom belegte den Nutzen des vollhumanen Antikörpers. 18 / 55

19 Denosumab führte im Vergleich zu Zoledronsäure zu einer signifikanten Verzögerung der Zeit bis zum ersten SRE um 18 %5. Dieses 19 / 55

20 Ergebnis ist als äußerst wichtig einzuschätzen, stellen doch ansonsten Knochenmetastasen und SRE beim Prostatakarzinom eine nicht unbeträchtliche Ursache für ein erhöhtes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko dar, betonte der Urologe Professor Christian 20 / 55

21 Wülfing, Hamburg6. Bei Tumortherapie-bedi 21 / 55

22 ngtem Knochendichteverlu st an Knochenstärkung denken 22 / 55

23 Ebenso wie beim Mammakarzinom sollte die Knochensituation bei Prostatakarzinom-Pati enten frühzeitig Beachtung finden, insbesondere, da die Männer vor dem CRPC antihormonell behandelt werden und 23 / 55

24 damit einem Therapie-assoziierten Knochendichteverlust ausgesetzt sind. Die Studie von Smith et al. demonstriert die gute Effektivität und Verträglichkeit von Denosumab bei hormonablativ-behand elten Patienten: Nach 24 / 55

25 drei Jahren war die Inzidenz neuer vertebraler Frakturen für Patienten unter Denosumab um 62 % gesunken (1,5 % vs. 3,9 %; RR 0,38; p=0,006)7. Dies belegt die Effektivität der Substanz bei Tumortherapie-bedingt 25 / 55

26 em Knochendichteverlust infolge antihormoneller Behandlung. 26 / 55

27 Zudem sind ebenfalls beim Prostatakarzinom frühzeitig im Therapieregime einsetzende, den Knochen beachtende Settings in den Fokus gerückt. In einer Studie wurde untersucht, ob 27 / 55

28 Denosumab auch bei der Prophylaxe von Knochenmetastasen aktiv ist8. Wülfing verwies darauf, dass die Behandlung mit Denosumab einfach auf Grund der subkutanen Applikation durchzuführen ist. Als 28 / 55

29 weiteren positiven Aspekt der insgesamt verträglichen Behandlung hob er hervor, dass unter Denosumab kein Nierenmonitoring erforderlich ist. 29 / 55

30 Fazit: Denosumab überzeugt beim Mamma- und Prostatakarzinom 30 / 55

31 Moderne Tumorkonzepte beim Mamma- und Prostatakarzinom verlangen danach, den Knochen in den Fokus der 31 / 55

32 Behandlung zu stellen. Der RANKL-Inhibitor Denosumab trägt dazu bei, bei fortgeschrittenen Tumoren skelettale Komplikationen effektiv 32 / 55

33 herauszuzögern. Nicht nur Studiendaten sondern ebenfalls praktische Erfahrungen bestätigen dies, wie die Experten beim Deutschen 33 / 55

34 Krebskongress betonten. Darüber hinaus sollte bei der Verabreichung hormoneller Therapien daran gedacht werden, dass diese einen Knochendichteverlu 34 / 55

35 st bewirken können und mit Denosumab eine leitliniengerechte Therapie zur Verhinderung des übermäßigen Knochenverlustes zur Verfügung steht. 35 / 55

36 Zudem erfährt die Forschung zu Denosumab noch eine deutliche Weiterentwicklung, indem Ansätze im adjuvanten Setting in Phase-III-Studien untersucht werden. 36 / 55

37 Über Amgen 37 / 55

38 Amgen erforscht, entwickelt, 38 / 55

39 produziert und vertreibt innovative Therapien für Menschen. Seit 1980 gehört Amgen zu den Pionieren in der 39 / 55

40 Biotechnologie und war eines der ersten Unternehmen, das die neuen Möglichkeiten der Wissenschaft erkannte, sichere 40 / 55

41 und wirksame Arzneimittel aus dem Labor in die Herstellung und zu den Patienten zu bringen. Die Therapien von Amgen haben die 41 / 55

42 medizinische Praxis verändert und Millionen von Menschen auf der ganzen Welt im Kampf gegen Krebs, Nierenleiden, 42 / 55

43 rheumatoider Arthritis und andere schwere Erkrankungen unterstützt. Amgen verfügt über ein tiefes und breites 43 / 55

44 Portfolio möglicher neuer Arzneimittel und ist ständig bestrebt, die Forschung voranzutreiben, um das Leben der 44 / 55

45 Menschen entscheidend zu verbessern. 45 / 55

46 Referenzen 46 / 55

47 - 1 Saad F et al. Cancer 2007; 110: Lipton A et al. abstract 47 / 55

48 1249P, ESMO Stopeck A et al. J Clin Oncol 2010; 28: / 55

49 - 4 Coleman R et al. NEJM 2011; 365: Fizazi K et al. Lancet 2011; 377: / 55

50 - 6 DePuy V et al. Support Care Cancer 2007; 15: Smith 50 / 55

51 MR et al. New Engl J Med. 2009; 361: Smith MR et al. Lancet 2012; 379, 51 / 55

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53 Quelle: Satellitensympo 53 / 55

54 sien der Firma Amgen im Rahmen des DKK: Knochenmetast asen in der Onkologie am 54 / 55

55 22.02.; ; , Berlin. (tb) 55 / 55