Zertifizierte Fortbildung Prostatakarzinomzentrum Eschweiler 27. Mai 2013

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1 Zertifizierte Fortbildung Prostatakarzinomzentrum Eschweiler 27. Mai 2013

2 Epidemiologie

3 Probleme durch Knochenmetastasen ( SRE = Skeletal Related Event) Saad F. et al., 2004

4 Klassifikation von Knochenmetastasen

5 Therapiemöglichkeiten

6 Schmerztherapie Analgetische Behandlung WHO Stufenschema

7 Indikation zur Strahlentherapie

8 Ergebnisse der Strahlentherapie Chow et al., J Clin Oncol (2007);25

9 Operative Intervention

10 Ergebnisse der Radionuklidtherapie

11 Zentrale Rolle der Osteoklasten CFU-M Präfusions-Osteoklast RANKL RANK Vielkerniger Osteoklast Aktivierter Osteoklast Osteoblast CFU-M = colony forming unit macrophage Modifiziert nach Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Hofbauer LC, Schoppet M. JAMA. 2004;292:

12 Bisphosphonate Saad F,, et al. J Natl Cancer Inst. 2002; 94;

13 CAVE: Kiefernekrosen!

14 CFU-M Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Präfusions- Osteoklast Osteoblasten Inhibition der Reifung RANKL RANK DMAB OPG Knochenbildung Inhibition von Funktion und Überleben Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knochenresorption

15 Indikationen für Denosumab

16 PSA / Tumorlast Prävention von SREs (Study 103) SRE Tod Erstdiagnose Hormonentzug Therapieinduzierte Osteoporose (Study 138) Prävention von Knochenmetastasen (Study 147) Knochenmetastasen kastrationsrefraktäres Stadium Zeit

17 Indikation: CTIBL (Prophylaxe therapieinduzierter Osteoporose)

18 Frakturrate 3,9% vs. 1,5%

19 Indikation: Behandlung von Knochenmetastasen (Prävention SREs)

20 Einschlusskritierien CRPCA Knochenmetastasen vorher keine i.v. Bisphosphonate N=1901 R A N D O M I S I E R U N G Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W Zoledronic acid 4 mg IV Q4W + Placebo SC Q4W Primärer Endpunkt Sekundäre Endpunkte Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Nichtunterlegenheit) Zeit bis zum ersten SRE während der Studie (Überlegenheit) Zeit bis zum ersten und anschließenden SRE während der Studie (Überlegenheit)

21 1.00 HR 0.82 (95% CI: 0.71, 0.95) P = (Non-inferiority) P = (Superiority) 18% Risiko Reduktion 0.75 Anteil Pat. ohne SRE Denosumab Zoledronic acid KM estimate of median (months) Monate

22 Kumulative mediane Anzahl von SRE s pro Studienpatient Rate ratio = 0.82 (95% CI: 0.71, 0.94) P = % Monate Risiko Reduktion Events Denosumab 494 Zoledronic acid

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25 Inzidenz, n (%) Zoledronsäure (N = 945) Denosumab (N = 943) Infektiöse UE 375 (39,7) 402 (42,6) Infektiöse schwerwiegende UE 108 (11,4) 130 (13,8) Akute-Phase-Reaktionen (erste 3 Tage) 168 (17,8) 79 (8,4) Renale UE* 153 (16,2) 139 (14,7) Osteonekrose des Kiefers (ONJ); kumulierte Rate 12 (1,3) 22 (2,3) Hypocalcämie 55 (5,8) 121 (12,8) Neues primäres Malignom 10 (1,1) 18 (1,9) *Umfasst Nierenversagen, erhöhte Kreatininspiegel im Blut, akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, erhöhte Harnstoffspiegel im Blut, chronisches Nierenversagen, Oligurie, Hyperkreatininämie, Anurie, Azotämie, verminderte renale Kreatinin-Clearance, verminderte Harnleistung, abnorme Kreatininspiegel im Blut, Proteinurie, verminderte glomeruläre Filtrationsrate und Nephritis. P = 0,09

26 Denosumab 147 Trial Key Inclusion Criteria Castrate-resistant prostate cancer Total serum testosterone level < 50 ng/dl High risk for bone metastasis: PSA value 8.0 ng/ml within 3 months before randomization and/or PSA doubling time 10.0 months Key Exclusion Criteria Bone metastasis detected radiographically Metastatic involvement of distant organs (except lymph node) IV bisphosphonates Denosumab 120 mg SC every 4 weeks (N = 716) Calcium and Vitamin D Supplementation Placebo 120 mg SC every 4 weeks (N = 716) Primary Endpoint: Secondary Endpoints: Bone Metastasis-Free Survival Time to first bone metastasis (symptomatic or asymptomatic) or death on study Time to First Bone Metastasis Either symptomatic or asymptomatic Overall Survival Including deaths Smith et al. Lancet 2012;379:39 45.

27 Denosumab 147 Trial Proportion of Patients With Bone Metastasis-Free Survival % HR 0.85 (95% CI 0.73, 0.98) P = Median Months Events Placebo: Denosumab: Study Month Risk Reduction Placebo Denosumab

28 Denosumab 147 Trial Proportion of Patients Survived HR 1.01, 95% CI 0.85, 1.20; P = 0.91 Placebo Denosumab Study Month Placebo Denosumab

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30 Denosumab 147 Trial Patient Incidence, n (%) Placebo (N = 705) Denosumab (N = 720) Adverse Events (AEs) 655 (92.9) 676 (93.9) Most Common AEs in Either Arm Back Pain 156 (22.1) 168 (23.3) Constipation 119 (16.9) 127 (17.6) Arthralgia 112 (15.9) 123 (17.1) Diarrhea 102 (14.5) 111 (15.4) Urinary Tract Infection 96 (13.6) 108 (15.0) Serious AEs 323 (45.8) 329 (45.7) Positively Adjudicated Osteonecrosis of Jaw 0 33 (4.6) Cumulative Incidence Year (1.1) Year (2.9) Year (4.2) Hypocalcemia 2 (0.3) 12 (1.7) N = Number of subjects who received 1 dose of drug

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34 SRE Prävention durch Abiraterone?

35 Basch et al. ASCO GU 2012;

36 Basch et al. ASCO GU 2012;

37 SREs were documented in 22.6% of patients in the AA+P arm and 24.6% in the placebo + P arm AA + P significantly delayed the time to SREs Basch et al. ASCO GU 2012

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41 Proportion Progression Free Cabozantinib (n = 14) Placebo (n = 17) mpfs, Wks 21 6 HR 0.13; log-rank P value Wk Lead-in Stage PFS per mrecist, Post Randomization (Wks) Hussain M, et al. ASCO Abstract

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