Metastasiertes Prostatakarzinom in der kastrationssensitiven Situation

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1 Metastasiertes Prostatakarzinom in der kastrationssensitiven Situation Stefan Machtens Abteilung Urologie und Kinderurologie Marienkrankenhaus Bergisch Gladbach Akademisches Lehrkrankenhaus Uni Köln 25.Ärzte-Fortbildungskurs in Klinischer Onkologie St.Gallen, den

2 Disclosures Bezahlte Vorträge: Sanofi-Aventis;Amgen; Novartis;BARD; Bebig; Janssen-Cilag; Pfizer;Astra-Zeneca; Astellas Advisory Board Aktivitäten: Sanofi-Aventis; BARD; Pfizer; Amgen, Bebig Drittmittel: BARD Es existieren keine finanziellen Anteile an Pharmafirmen

3 Weltweite tumorabhängige Todesraten am Prostatakarzinom Center MM et al, Eur Urol, 2012

4 Tumorentität mit höchster tumor-abhängiger Mortalität weltweit Center MM et al, Eur Urol, 2012

5 Center MM et al, Eur Urol, 2012

6 Center MM et al, Eur Urol, 2012

7 Inzidenz von Knochenmetastasen bei Primärdiagnose in der PSA-Aera. Inzidenz des metastasierten Prostatakarzinoms, Daten der ERSPC Studie (positives Knochenszintigramm oder PSA > 100ng/ml wenn kein Knochenszintigramm gemacht wurde % M ,4 1 0 Screening Control FH. Schröder et al., N Engl J Med 2009;360:

8 Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer in the "Docetaxel Era": Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). James ND, et al. Eur Urol Oct 6. pii: S (14) heterogeneity

9 Determinanten des Gesamtüberlebens bei M+ Patienten James ND, et al. Eur Urol Oct 6. pii: S (14)

10 Prognostic Factors for Survival in Noncastrate Metastatic Prostate Cancer: Validation of the Glass Model and Development of a Novel Simplified Prognostic Model. Gravis G. et al. Eur Urol Sep 29. pii: S (14) d 10

11 Prognostic Factors for Survival in Noncastrate Metastatic Prostate Cancer: Validation of the Glass Model and Development of a Novel Simplified Prognostic Model. Gravis G. et al. Eur Urol Sep 29. pii: S (14) d

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13 Maximale Androgenblockade Samson s Metananalyse 21 Studien mit Überlebensvergleich (n = 6871 Pat.). 2 Jahresüberleben(20 Studien) Keine signifikante Verbesserung HR = (95% CI: ) 5 Jahresüberleben (10 Studien) Moderater signifikant bessere Tendenz für MAB HR = 0.871; 95% CI: Limitierter Benefit bei höherer Toxizität. Samson DJ et al. Cancer Jul 15;95(2):

14 Maximale Androgenblockade Laufende Phase III Studien mit neunen AR pathway inhibitoren Studie N Arm Endpunkt ENZAMET: Enzalutamid als Erstlinientherapie für metastasierte Prostatakarzinome : eine randomisierte Phase III Studie (ANZUP 1304) LATITUDE: Eine Studie von Abiraterone Acetate plus niedrig-dosiertes Prednison plus Androgen Deprivation Theraie (ADT) Versus ADT allein bei neu-diagnostizierten Patienten mit hoch-risiko, metastasierten hormon-naiven Prostatakarzinom (NCT ) PEACE 1: Phase III mit ADT +/- lokale RT +/- Abiraterone Acetate bei metastasierten hormon-naiven Prostatakarzinomen.( NCT ) 1100 ADT + Enzalutamid oder Bicalutamid OS 1270 ADT ± Abiraterone OS 916 ADT + Abiraterone, EBRT, oder Abiraterone+EBRT OS PFS STAMPEDE: Systemische Therapie bei fortgeschrittenen oder metastasiertem Prostatakarzinom: Evaluation der Medikamenteneffektivität: Eine multi-stage, Multi-arm randomisierte kontrollierte Studie (NCT ) 5000 ADT ± EBRT, zoledronic acid, docetaxel, abiraterone, celecoxib OS

15 Disease Control Outcomes from Analysis of Pooled Individual 4 Patient Data from Five Comparative Randomised Clinical 5 Trials of Degarelix Versus Luteinising Hormonereleasing 6 Hormone Agonists Klotz L. et al., Eur Urol [Epub ahead of print] Daten gepoolt aus fünf prospektiven, Phase 3 oder 3b randomisierten Studien (n = 1925) mit Degarelix (1266) und Leuprolide (201) oder Goserelin (458). Wahrscheinlichkeit für PSA PFS für Patienten mit einem Ausgangs PSA >20 ng/ml. HR: % CI, p = 0.052

16 Metaanalyse zeigte 9 vergleichende Studien IAB gegen MAB. Keine Überlegenheit ; Empfehlung für IAB wegen Kosten, NW.

17 Role of radical prostatectomy in metastatic prostate cancer: data from the munich cancer registry. Gratzke C. Eur Urol Sep;66(3):602-3.

18 Role of radical prostatectomy in metastatic prostate cancer: data from the munich cancer registry. Gratzke C. Eur Urol Sep;66(3):602-3.

19 Might men diagnosed with metastatic prostate cancer benefit from definitive treatment of the primary tumor? A SEER-based study. Culp SH, Eur Urol Jun;65(6): Patienten : NSR (n = 7811), RP (n = 245), und BT (n = 129). Kumulative Inzidenz PC-spezifischer Mortalität bei M+, adjustiert für Alter bei Diagnose, Herkunft, initialem PSA ; Tumorgrad; T, N, and M Stadium; Jahr der Diagnose; und Register, und begleitende Risikofaktoren für nicht-tumorbedingte Todesursachen.

20 Randomized Controlled Trial of Early Zoledronic Acid in Men With Castration-Sensitive Prostate Cancer and Bone Metastases: Results of CALGB (Alliance). Smith MR. et al. J Clin Oncol Apr 10;32(11): Patienten mit kastrations-sensitiven ossär metastasiertem Pca. ADT innerhalb 6 Monaten vor Studieneintritt; randomisiert ZA (4 mg IV q1m) oder Plazebo. Bei CPRC Progression, erhielten alle Patienten ZA Kein Benefit für ZA, bevor nicht Knochenmetastasen auftreten

21 Phase-III-Studie mit Denosumab zum knochenmetastasenfreien Überleben Phase-III-Studie 147 Wichtigste Einschlusskriterien: Nicht-metastatiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom Hohes Risiko für Knochenmetastasen: - PSA 8 ng/ml oder - PSA-Verdopplungszeit 10 Monate n = 1432 R A N D O M I S I E R U N G Denosumab 120 mg s.c. Q4W Placebo s.c. Q4W Calcium- und Vitamin-D-Supplementierung Ereignisgetriebene Studienphase Primärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten Auftreten von Knochenmetastasen oder bis zum Tod jeglicher Ursache (Knochenmetastasen-freies Überleben) Sekundäre Endpunkte: Zeit bis zur ersten Knochenmetastase (Todesfälle ausgenommen) Gesamtüberleben Denosumab Prüfplan Amgen PSA, prostataspezifisches Antigen; s.c., subkutan; Q4W, alle 4 Wochen.

22 Denosumab 147 Trial Zeit bis zur Entstehung symptomatischer Knochenmetastasen Proportion of Patients Without Symptomatic Bone Metastasis % Risk Reduction HR 0.67 (95% CI 0.49, 0.92) P = 0.01 Events Placebo: 96 (13%) Denosumab: 69 (10%) Study Month Placebo Denosumab

23 Denosumab 147 Trial Gesamtüberleben Proportion of Patients Survived HR 1.01, 95% CI 0.85, 1.20; P = 0.91 Placebo Denosumab Study Month Placebo Denosumab

24 E3805 CHAARTED Studie Stratifikation Metastasenlast (Hoch vs. niedrig) Alter ( 70 vs < 70 y) ECOG PS (0-1 vs 2) CAB> 30 Tage (Yes vs No) SRE Prävention (Ja vs Nein) Primär adj. Therapie ( 12 vs >12 Monate) R a n d o m i s i e r t ARM A (n=397) ADT + Docetaxel (75mg/m 2 alle 21 Tage) für maximal 6 Zyklen ARM B (n=393) ADT allein Evaluation alle 3 Wochen während der Docetaxelgabe und in Woche 24, dann alle 12 Wochen Evaluation alle 12 Wochen Open-label, multicenter, Phase III Studie in US ADT erlaubt bis 120 Tage vor Randomisierung. Intermittierende ADT war nicht erlaubt. Standard Dexamethason erlaubt aber nicht Prednison. Nachuntersuchung mit Frage nach progessionsfreiem und Gesamtüberleben. Chemotherapie bei Progression oder bei Entscheidung des Investigators Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2. ADT: androgen deprivation therapy; Mets: Metastases; PS: Performance Status; SRE: Skeletal Related Events; CAB: Complete Androgen Blockade

25 Primärer Endpunkt: Gesamtüberleben Medianes Gesamtüberleben Hazard Ratio 0.61 (95% CI ) P= ADT allein 44.0 Monate ADT + DOC 57.6 Monate Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2 ADT: androgen deprivation therapy; DOC: docétaxel; OS: overall survival; mths: months

26 Definition high-volume Metastasen: viscerale Metastasen 4 oder mehr Knochenmetastasen (mit mindestens einer neben dem kleinen Becken und der Wirbelsäule) High volume Hazard Ratio 0.60 (95% CI ) P= Low volume ADT + DOC Nicht erreicht ADT allein 32.2 Monate ADT + DOC 49.2 Monate ADT allein Nicht erreicht Hazard Ratio 0.63 (95% CI ) P=1398 Sweeney C et al. J Clin Oncol 2014;32(June 20 suppl):abstract LBA2 ADT: androgen deprivation therapy; DOC: Docetaxel 75mg/m 2 plus prednisone

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28 GETUG-AFU 15 Studiendesign 385 M+ Patienten Stratification : - Zuerst sytemisch TT -Glass 1 Risiko Gruppe 1: Glass TR, et al. J Urol : ADT: - LHRH agonist - or maximum androgen blockade - or orchiectomy 3: 75mg/m 2 q3 up to 9 cycles R A N D O M I Z A T I O N Arm A Arm B ADT 2 + Docetaxel 3 ( 9 Zyklen) ADT 2 allein Gravis G, et al. Lancet Oncol Feb;14(2):149-58

29 Patientencharakteristika(1/2) ADT + Docetaxel / q3w ADT allein N (Pts) ECOG (Median) 0 0 Alter - Median - Range Gleason score (%) Median PSA (ng/ml) 27 26

30 Patientencharakteristika(2/2) ADT + ADT allein Docetaxel / q3w (N= 193) (N= 192) Primär Metastasen(%) Knochenmetastasen(%) Lymphknotenmetastasen(%) Lungenmetastasen (%) Lebermetastasen (%) 5 2 Prognostische Gruppe (%) -Gut - Intermediär - Schlecht

31 Biochemisch progressionsfreies Überleben Klinisch progressionsfreies Überleben

32 GETUG 15 : Gesamtüberleben Medianes Überleben 3 Jahre OS ADT + doc ADT % 62.9 % HR 1.01, p Gravis G, et al. Lancet Oncol Feb;14(2):149-58

33 Direkter Studienvergleich GETUG-15 ECOG 3805 N Docetaxel Exposition Bis zu 9 Zyklen 6 Zyklen Hohes Risiko 22% 66% Niedriges/intermediäres Risiko 77% 34% OS ADT+ D 58.9 Monate 52.7 Monate OS ADT 54.2 Monate 42.3 Monate Folow-up 50 Monate 29 Monate Todesfälle bei Analyse 176/385 (46%) 237/790 (30%) Post-protocol Doce/Cabazitaxel Post-protocol Abi/Enza oder andere aktive neue Substanzen 62% ADT 28% ADT+D (randomisiert) 16% ADT+D 15% ADT 31% ADT 11% ADT +D 23% ADT + D 20% ADT Gravis G, et al. Lancet Oncol Feb;14(2):149-58

34 Zusammenfassung M+ Prostatakarzinome sind sehr heterogen. MAB und knochengerichtete Therapien haben keine Verbesserung des Gesamtüberlebens gezeigt. Die IAB zeigt keine schlechteren onkologischen Kontrollergebnisse. Die frühe hormondeprivative Therapie nur bei selektierten Patienten mit Vorteil. Die frühe Chemotherapie des hormonsensitiven metastasierten Prostatakarzinoms bleibt umstritten. Retrospektive Studien zeigen einen vermeintlichen Benefit lokaler Therapien. Aufklärung der Patienten über noch fraglichen Nutzen lokaler Therapien erforderlich.