Metastasiertes Prostatakarzinom. Hormontherapie, Chemotherapie und Knochenschutz. Dr. med. Matthias Heck

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1 Metastasiertes Prostatakarzinom Hormontherapie, Chemotherapie und Knochenschutz Dr. med. Matthias Heck

2 Hormontherapie beim Prostata Ca Ch l B t H i Charles Brenton Huggins Nobelpreis für Medizin 1966

3 Möglichkeit : Hormontherapie Testosteron steuert das Wachstum von Prostata und Prostatakrebs Wird die Wirkung von Testosteron auf die Prostata unterbunden, können PC-Krebszellen schlechter wachsen!

4 Ansatzpunkte für die klassische Hormontherapie Hirnanhangsdrüse: Steuerung der Testosteronfreisetzung im Hoden Hoden: 90-95% Testosteronproduktion Prostata-/Prostatakrebszellen: Wachstumsstimulus durch Testosteron

5 Hormontherapie bi beim Prostatakrebs Absenkung der Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau Blockade der Wirkung von Testosteron am Rezeptor Subkapsuläre Orchiektomie LH-RH Analogon 1-,3-,6-Monatsspritze (z.b. Trenantone, Eligard ) LH-RH Antagonist 1-Monatsspritze (Firmagon ) Antiandrogene (Bicalutamid, Flutamid)

6 Nebenwirkungen der Hormontherapie LHRH-Blockade (Spritze) Müdigkeit/ Antriebslosigkeit Hitzewallungen Potenzstörungen, Libidoverlust Osteoporose (Prophylaxe: Vitamin D, Calcium)

7 Therapiekaskade metastasiertes Prostatakarzinom 2010 PSA > 50% % Kastration LHRH-Blockade Ansprechendauer Monate % Hinzufügen von Antiandrogen 4-6 Antiandrogen-Entzug 30-40% % Sekundäre Hormonmanipulation 4-5 (Östrogene, Ketoconazol, Steroide) Chemotherapie-Docetaxel 50-70% Modifiziert nach Heidenreich, Eur Urol 2008

8 Ausblick: Neue Hormontherapie-Möglichkeiten Abiraterone Hemmung der Androgen-Biosynthese Enzalutamid (MDV3100) - Antiandrogen

9 Metastasiertes Prostatakarzinom Chemotherapie

10 Chemotherapie beim Kastrationsresistenten i Prostatakarzinom 2011 Erstlinientherapie Docetaxel-Chemotherapie Zweitlinientherapie

11 Metastasiertes CRPC Docetaxel TAX Update 2008 Dq3W = 19.2 M Dq1W = 17.8 M Mito = 16.3 M Dq3w vs MP: 2,9 Monate Dq1w vs MP: kein Berthold et al, JCO 2008; 26:

12 Docetaxel TAX Update 2008 Überlebensvorteil Docetaxel D3w versus Mitoxantron: 2,9 Monate Überlebensvorteil Docetaxel D3w auch in Subgruppen: Alter, ipsa, Schmerzstatus, Allgemeinzustand Verbesserung der Lebensqualität in allen Subgruppen Berthold 2008, JCO 26: )

13 Docetaxel Toxizität Hypersensitivitätsreaktionen Kortisonbehandlung Geschmacksstörungen: insbesondere süße Speisen Polyneuropathie Haarausfall Nagelablösung (Prophylaxe: Kühlung während Infusion) Bindehautreizung

14 Docetaxel Toxizität Grad 3/4 Fazit: mit Docetaxel Wochenschema günstigeres Toxizitätsprofil keine signifikante Verbesserung in der Überlebenszeit Docetaxel Wochenschema bei älteren, symptomatischen Patienten reduziertem Allgemeinzustand Berthold et al, JCO 2008; 26:

15 Chemotherapie beim Kastrationsresistenten i Prostatakarzinom 2011 Erstlinientherapie Docetaxel-Chemotherapie Docetaxel-Reinduktion Zweitlinientherapie

16 Docetaxel Reinduktion Erneute Anwendung von Docetaxel nach gutem Ansprechen bei Erstgabe Welcher Patient profitiert von einer Docetaxel Reinduktion?

17 Docetaxel Reinduktion Prognosefaktor: PSA Reduktion 50% bei Erstlinientherapie Besseres PSA-progressionsfreies Überleben b Besseres Gesamtüberleben 5.8 vs. 4.5 Monate (p=0.01) 22.1 Monate vs. 7.2 Monate (p=0.03)

18 Chemotherapie beim Kastrationsresistenten i Prostatakarzinom 2011 Erstlinientherapie Docetaxel-Chemotherapie Docetaxel-Reinduktion Zweitlinientherapie Cabazitaxel-Chemotherapie

19 Cabazitaxel: TROPIC Zulassungsstudie Gesamtüberleben (OS) Neutropenie G3/4 81% Febrile Neutropenie 7.5 % 2,4 Monate Überlebensvorteil Mod. nach 2010 ASCO Genitourinary Cancers Symposium. Abstract 9 und Oral Presentation O. Sartor, unter

20 Cabazitaxel Härtefall-Program Metastasiertes CRPC Docetaxel- Versager mit Tumorprogress 25 mg/m 2 Cabazitaxel & 2 x 5 mg Prednison Januar April Zentren in Deutschland 110 Patienten aktiv im Programm

21 Cabazitaxel Härtefall-Program - München

22 Cabazitaxel Härtefall-Programm - München Patienten München n = 15 Anzahl vorheriger Chemotherapieregime n = 3 (1-6) PSA median vor Cabazitaxel: 424 ng/ml (7 3005)

23 Cabazitaxel Härtefall-Programm - München 50%-PSA-Reduktion nach 3 Mo. 46% PSA-Progress nach 3 Mo. 15% Bildgebung nach 3 Monaten Cabazitaxel: Ansprechrate RR 83% Progress 17%

24 Cabazitaxel Härtefall-Programm a - München Grad 3/4 Toxizität Cabazitaxel (%) Studie Cabazitaxel (%) Härtefall Neutropenie Febrile Neutropenie 7,5 10 Diarrhö 6,2 - Wichtig: Einsatz von Wachstumsfaktoren!

25 Metastasiertes Prostatakarzinom Knochenschutz

26 Zoledronat Phase III Studie: Ossär metastasiertes Prostatakarzinom Studienergebnisse: Analyse nach 24 Monaten Signifikant weniger Patienten mit Knochenereignissen unter Zometa Anteile % SRE Zeit bis erste SRE in Tagen (Median) Zometa 4 mg n = Placebo n = P value Saad et al, J Natl Cancer Inst 2002

27 Schnelle und anhaltende Schmerzreduktion unter Zoledronat bei Knochenmetastasen Reduktion des Schmerzscores in Relation zu Placebo Saad F, Gleason DM, Murray R et al. Long term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst.; 96: (2004).

28 Zoledronat Phase III Studie: Ossär metastasiertes Prostatakarzinom t Nebenwirkung Placebo Zometa 4mg Saad et al, J Natl Cancer Inst 2002

29 Zoledronat Phase III Studie: Ossär metastasiertes Prostatakarzinom t

30 Nebenwirkung Zoledronsäure: Aseptische Kiefernekrose Prävention: Prätherapeutische Evaluation des Zahnstatus Extraktion maroder Zähne, dentale Rehabilitation Vermeidung elektiver kieferchirurgischer Eingriffe Dosisadaptation ti an Nierenfunktion

31 RANK-Ligand Inhibitor - Denosumab

32 RANK Ligand Mediator zur Bildung und Überleben von Osteoklasten CFU-M Präfusions- Osteoklast RANKL RANK Vielkerniger Osteoklast Hormone Wachstumsfaktoren Zytokine Osteoblasten Aktivierter Osteoklast Knochenbildung Adapted from Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423: Knochenresorption

33 Phase III Studie Denosumab vs. Zoledronsäure Ossär metastasiertes Prostatakarzinom N=1901 Einschlusskriterien CRPC C Knochenmetastasen Keine Bisphosphonate R A N D O M I S A T I O N Denosumab 120 mg SC Q4W + Placebo IV Q4W Zoledronsäure 4 mg IV Q4W + Placebo SC Q4W Fizazi, et al. J Clin Oncol 2010;28 (suppl 18) LBA4507.

34 Ergebnisse- Denosumab Mediane Zeit bis zum ersten Knochenereignis: - Denosumab 20,7 Monate - Zoledronsäure 17,11 Monate (p<0.008) 008) Toxizitätsprofil: - Gesamttoxizität in beiden Studienarmen gleich - Osteonekrose: Denosumab 2,3% - Zometa 1,3% (n.s.) ASCO 2010

35 Dosisreduktion bei Niereninsuffizienz? Zoledronsäure (n = 946) Denosumab (n = 942) Anteil Patienten mit Dosisreduktionen 22.5 % keine bei Kreatininclearance Denosumab Anpassung an die Nierenfunktion nicht ihterforderlich Fizazi, et al. J Clin Oncol 2010;28 (suppl 18) LBA4507.

36 Denosumab Ossär metastasiertes CRPC Applikation 120mg 1x pro Monat als s.c. Injektion Kein Monitoring der Nierenfunktion oder Dosisanpassung