Neue medikamentöse Therapie beim Prostatakarzinom

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1 Neue medikamentöse Therapie beim Prostatakarzinom Hobisch Alfred Abteilung für f r Urologie Landeskrankenhaus Feldkirch Universitäres res Lehrkrankenhaus 3. November 2009, VSP Sunnahof, Tufers

2 Prostatakarzinom Behandlungs Algorithmus Lokoregionäres Karzinom Rezidiv und Neu diagnostiziertes M+ CRPC Lokaltherapie Endokrine Th. Chemotherapy Sek. Endokr. Th.

3 Geschichte der Hormontherapie- Behandlung des Prostatakarzinoms Chirurgische Kastration eingeführt von Huggins zur Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom (PCa) Nachweis der Androgen-Suppression durch Östrogen (DES; Diethylstilbestrol ) 1941 Charles Huggins Nobelpreis Untersuchung der med. Kastration GnRH-Agonisten - Schally zeigte die Hemmung des Tumorwachstums bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhielten Andrew Schally Nobelpreis Östrogentherapie mit DES zeigte eine vergleichbare Wirksamkeit wie die Kastration, hatte jedoch kardiovaskuläre Nebenwirkungen Leuprolid und Goserelin, GnRH- Agonist-Analoga eingeführt zur Behandlung von PCa Im Jahr 2009 sind die GnRH-Agonisten noch immer die vorherrschende Form der Androgendeprivations-Therapie (ADT)

4 Hormonelle Regulation der Prostata Hypothalamus stimuliert Hypophyse via GnRH Hypophyse schüttet FSH und LH aus Diese stimulieren Testosteronproduktion der Hoden, Testosteron stimuliert die Prostatazellen Negatives Feedback auf Hypothalamus

5 Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms LH Pituitary Gland ACTH GnRH-Analoga (Suprefact Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin) GnRH-Antagonist (Degarelix ) Testis Adrenal Gland Testosterone Adrenal Androgens Prostate AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid)

6 Definition des kastrationsrefraktären ren Prostatakarzinoms PSA Anstieg (Anstieg( um mindestens 50% des Ausgangswertes, muß durch eine zweite PSA Bestimmung bestätigt tigt werden, Intervall der beiden Messungen mindestens 7 Tage) Testosteronspiegel im Kastrationsniveau (maximal 0,5 ng/ml, ideal 0,2-0,5 0,5 ng/ml) Mit bildgebendem Verfahren nachgewiesener klinischer Progress

7 PSA-Anstieg Anstieg unter Hormonentzug Unterschiedliches Labor mit unterschiedlichen PSA-Tests? Falls ja: Falls nein: PSA kontrollieren Testosteron bestimmen 5-20% der Patienten unter Therapie mit GnRH-Analoga sind nicht im Kastrationsbereich!

8 PSA-Anstieg Anstieg unter Hormonentzug Testosteron im Kastrationsbereich (< 0,5ng/ml) Testosteron nicht im Kastrationsbereich unter GnRH -> GnRH Wechsel -> > MAB MAB: Antiandrogen weg

9 Staging des CRPC Anamnese: Müdigkeit; M Schmerzen, allgem. Wohlbefinden? Labor: PSA, Test., BB, alkalische Phosphatase Langsamer PSA-Anstieg Anstieg ohne Symptomatik: kein Staging Rascher PSA-Anstieg: Anstieg: Knochenscan/CT Lokalisierter Schmerz: CT oder MR

10 Bevorzugung von GnRH-Agonisten gegenüber der chirurgischen Kastration Die Patienten ziehen Injektionen der chirurgischen Kastration vor Patientenpräferenz % (n=115) 22% (n=32) 0 Goserelin Orchidektomie Die Testosteronsuppression ist nach Absetzen von GnRH-Agonisten reversibel Cassileth BR, et al. Qual Life Res 1992; 1: ; Kaku H, et al. The Prostate 2006; 66:

11 GnRH-Agonisten sind nicht vergleichbar mit Orchidektomie Schnellere Testosteronsuppression durch Orchidektomie: 2,5 Stunden vs. 2 4 Wochen Bis zu 12,5% der Patienten erreichen Testosteronspiegel von 50 ng/dl nicht Bis zu 46% erreichen den Testosteronspiegel von 20 ng/dl nicht Morote J, et al. Urol Int 2006; 77(2): ; Tombal B. Eur Urol Suppl 2008; 7: ; Arcadi JA. J Surg Oncol 1992; 49(1): 35 38

12 Was ist Firmagon? Biochemische Struktur von Firmagon Firmagon ist ein synthetisches Gonadotrophin Releasing Hormon, dem menschlichen Hormon nachgebaut

13 Wirkmechanismus von Firmagon - der neue GnRH-Blocker Direkter Blockade der Rezeptoren auf den Hypophysenvorderlappen Rasche Testosteronsenkung Anhaltende T und PSA Senkung x x

14 Serumspiegel (% des Baselinewerts) Firmagon - ein völlig neuer Wirkmechanismus Firmagon supprimiert: LH FSH Testosteron PSA (TagZeit e) Van Poppel H et al. Eur Urol In press; Broqua P et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301:

15 Firmagon bildet nach Injektion ein gelartiges Depot Nach subkutaner Injektion bildet Firmagon bei Kontakt mit dem Subkutangewebe des Körpers sofort ein gelartiges Depot mit verzögerter Freisetzung

16 Firmagon Phase-III-Studie (CS 21) The efficacy and safety of degarelix: a 12- month, compartive, randomized, openlabe, parallel-group Phase III study in patients with prostate cancer Klotz L, et al., British Journal of Urology International, 2008;102,

17 Dosierungsschema CS21 Tag 0 Initialdosis Degarelix 240 mg (2x3 ml s.c) Tag Erhaltungsdosis Degarelix 160 mg (1x4 ml s.c.) Degarelix 80 mg (1x4 ml s.c.) n=610 Patienten (ITT) Leuprolid 7,5 mg (i.m.) Leuprolid 7,5 mg (i.m.)* Die Verabreichung erfolgte monatlich; insgesamt wurden jedem Patienten 12 Dosen verabreicht Patientenbesuche: Tag 0, 1, 3, 7, 14, 28 56, zusätzliche Besuche nach Tag 3 und Tag 7 nach der 9. Verabreichung *Antiandrogenbehandlung war nach Ermessen des Prüfarztes zulässig

18 Demographie und Krankheitsmerkmale Degarelix mg Degarelix mg Leuprolid 7,5 mg Anzahl Patienten (ITT) Alter (Jahre) 72,1 71,6 72,5 Gewicht (kg) 78,7 79,8 79,4 BMI (kg/m 2 ) 26,6 26,7 26,9 PCA-Stadium Lokalisiert 29% 33% 31% Lokal fortgeschritten 31% 31% 26% Metastasiert 20% 18% 23% Unklare Knochenszintigraphie oder PSA-Erhöhung nach radikaler Prostatektomie Gleason-Score 20% 18% 19% % 10% 12% % 33% 32% 7 28% 30% 31% % 27% 26%

19 CS21- Studienendpunkte Primärer Endpunkt: Testosteronspiegel 0,5 ng/ml bei allen monatlichen Messungen von Tag 28 bis Tag 364

20 CS21- Studienendpunkte Sekundären Endpunkte: Anteil der Patienten mit Testosteron-Surge (Anstieg von T >15%von Baseline an 2 Tagen während der ersten 14 Tage) Testosteron & PSA Spiegel während der gesamten Behandlung Anteil der Patienten mit Testosteron 0,5 ng/ml am Tag 3 & Testosteron-Mikrosurge Prozentuale Änderung der PSA-Konzentration zwischen Baseline und Tag 28 und Zeit bis zum PSA-Versagen (= 2 x Anstieg um 50%) Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse

21 Firmagon senkt Testosteron rasch und dauerhaft Leuprolide Testosterone Day 3 +70% Degarelix Testosterone Day 3-96 %

22 Firmagon Signifikant schnellere Testosteronsuppression Prozentualer Anteil der Patienten mit Testosteronspiegeln 0,5 ng/ml während des ersten Behandlungsmonats Leuprolid 7,5 mg *p<0,001 vs. Leuprolid (paarige Vergleiche mittels Fisher s Exact-Test). Statistische Analyse gemäß Prüfplan nur an Tag 3 durchgeführt

23 Firmagon Schnelle PSA-Verringerung Mediane prozentuale Änderung der PSA-Konzentration Zeit (Tage) * * * * Degarelix 240/160mg Degarelix 240/80mg Leuprolid 7,5mg *p<0,001 vs. Leuprolid (Wilcoxon Test für paarige Vergleiche); 11% der Leuprolid-Patienten erhielten Bicalutamid zum Schutz gegen ein Flare-up-Phänomen

24 Vorteile von Firmagon Sofortiger Wirkungseintritt Schnelle Testosteron Suppression Raschere PSA Absenkung Kein Flare-up Kein Microsurge Lang anhaltende T & PSA Absenkung

25 Nachteile von Firmagon Monatliche Applikation Reaktion an der Einstichstelle Hexenküche

26 Abiraterone Acetat

27 Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms LH Pituitary Gland ACTH GnRH-Analoga (Suprefact Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin) GnRH-Antagonist (Degarelix ) Testis Adrenal Gland Abiraterone Acetat Testosterone Adrenal Androgens Prostate MDV3100 AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid)

28 Abiraterone Acetat opotenter, selektiver, irreversibler Inhibitor von Cytochrome P (CYP) 17 ocyp 17 ist ein mikrosomales Enzym -> katalysiert zwei unabhängig regulierte Steroidwege der Androgen- und Östrogenbiosynthese oketokonazol: wenig potenter und kompetitiver Inhibitor von mehreren CYP Enzymen oabiraterone acetat hat eine gute orale Bioverfügbarkeit

29 Pharmakodynamik nach Therapie mit Abiraterone

30 Antitumoraktivität nach Therapie mit Abiraterone PSA Antwort: 57% (12/21) der Patienten hatten einen PSA-Abfall von 50% nach 1 Monat der länger als 3 Monate anhielt PSA-Abfall 30% -> 66% der Patienten PSA-Abfall 75% -> 42% der Patienten PSA-Abfall 90% -> 29% der Patienten (69 bis 578d) 62% hatten PR (RECIST) 73% (8/11) Schmerzverbesserung mit Reduktion oder komplettem Absetzten von Analgetikas 71% (5/7) Reduktion des path. Erhöhten LDH auf Normwerte

31 Androgen Rezeptor Blocker Steroidaler AR-Blocker: Cyproteronacetat Nicht-steroidaler AR-Blocker: OH-Flutamid Bicalutamid Neue AR-Blocker: MDV3100 BMS

32 Endokrine Therapie des Prostatakarzinoms Pituitary Gland GnRH-Agonisten (Suprefact Buserelin Zoladex - Goserelin, Trenantone - Leuprorelin, Eligard Leuprorelin) Testis LH ACTH Adrenal Gland GnRH-Antagonist (Firmagon Degarelix) Abiraterone Acetat Androgene und Östrogene Testosterone Adrenal Androgens Prostate MDV3100 AR-Blocker (Cyproteronacetat OH- Flutamid Bicalutamid)

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