Bernhard Rauch. Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner. Universitätsklinikum Essen,
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1 Universitätsklinikum Essen, Vorlesung Pharmakologie und Toxikologie für Mediziner Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie Bernhard Rauch Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
2 Lernziel Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie Gruppen 1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon) LHRH 2. Hypophysäre Hormone: Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH) 3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren 4. Antiöstrogene 5. Aromatase-Hemmstoffe 6. Antiandrogene Therapeutika LHRH-Agonisten ( Superagonisten ) (z.b. Buserelin) LHRH-Antagonisten (z.b. Abarelix) Hemmstoffe der Freisetzung (z.b. Somatostatin, Octreotid) SERMs (z.b. Tamoxifen) Östrogenrezeptor-Antagonisten (Fulvestrant) Hemmung der Östrogenproduktion (z.b. Anastrozol, Letrozol) Androgenrezeptor-Antagonisten (z.b. Flutamid)
3 Der klinische Fall Eine 38-jährige schlanke Patienten sucht Sie in Ihrer Praxis auf. Sie habe in den letzten Monaten häufig starke Kopfschmerzen, ist allgemein abgeschlagen und schwitze häufig stark. In letzter Zeit verspüre sie ein Taubheitsgefühl und Kribbeln in den Händen. Außerdem hat sie bemerkt, dass ihre alten Handschuhe und Schuhe nicht mehr passen. Woran sollten Sie als mögliche Ursache denken? V.a. Akromegalie
4 Akromegalie Adenom des Hypophysenvorderlappen mit Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin (STH, GH)
5 Lokalisation und Erfolgsorgane der Hypophyse
6 Regulation der Freisetzung von Hypophysenhormonen
7 Regulation der Freisetzung von Hypophysenhormonen
8 Plasma LHRH (oben) und LH (unten) Hypothalamus Gonadotropinreleasing Hormon (Gonadorelin, GnRH, LHRH) Hypophyse Gonadotropine: Luteinisierungshormon (LH), folikelstim. Hormon (FSH)
9 LHRH-Agonisten: Wirkprinzipien pulsatile Stimulation wiederholte Einzeldosen LHRH (GnRH, Gonadorelin) pulsatil Gonadotropine im Blut Stunden Jahre Kontinuierliche Zufuhr (nicht-pulsatil) Dauer- Stimulation Gonadotropine im Blut Tage-Monate Rezeptor-Downregulation
10 Chronische Behandlung mit einem langwirksamen LHRH- Agonisten beim Mann (täglich 10 mg Leuprorelin s.c.) Therapiebeginn pharmakologische Kastration (reversibel)
11 LHRH-Rezeptor-Agonisten und Antagonisten Agonisten: Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-NH 2 Gonadorelin (GnRH, LHRH) HWZ=4 Min. tert.butyl O Pyr-His-Trp-Ser-Tyr- D-Ser -Leu-Arg-Pro-NH-C-CH 2 Goserelin (Zoladex R ) HWZ=3 Std. (Depotpräparate) weitere: Buserelin, Nafarelin, Leuprorelin Anwendung temporär : kontinuierlich : Kryptorchismus verzögerte Pubertät Fertilitätsstörungen (Mann) Ovulationsauslösung (Frau) gyn. Tumoren, Prostata-Ca Antaagonisten: Abarelix (Plenaxis R ), Degarelix (Firmagon R )
12 Regulation der Freisetzung von Hypophysenhormonen STH, GH
13 Hypophysäre Release-Inhibiting-Hormone Somatostatin, Octreotid Somatostatin (HWZ=Minuten) Octreotid (HWZ=2 Std.) (i.v., Infusion) (s.c., Retardkapseln, i.m. Monatsdepot) G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (sst1-sst5) 1. Hemmung der Sekretion von: GH, TSH, ACTH, Insulin, Glucagon, Gastrin, Sekretin, Cholecystokinin, Pepsin, Renin 2. Verminderung der Durchblutung im Splanchnicus-Bereich (Vasokonstriktion), Einsatz bei Ösophagusvarizen 3. Hemmung des Wachstums sst-rezeptor-exprimierender Tumoren (einige hypophysäre u. gastrointestinale-tumoren)
14 Akromegalie Therapieansätze: Operation Strahlentherapie Octreotid, Lanreotide, Somatostatin Cabergolin, Bromocriptin Pegvisomant (Somavert R )
15 Regulation der Freisetzung von Hypophysenhormonen
16 Wirkmechanismus und Rezeptoren für Estrogene Koaktivator Korepressor Estrogenrezeptor αα ββ αβ ERα ERβ weibl. Fortpflanz.-Organe, Knochen, glatter Gefäßmuskel Ovar, Prostata, Hoden, Lunge, Thymus, Milz, Herz, Hirn
17 Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) Estradiol Tamoxifen Raloxifen Endometrium agonistisch agonistisch antagonistisch Mamma agonistisch antagonistisch antagonistisch Knochen agonistisch agonistisch agonistisch Lipide agonistisch agonistisch agonistisch ungünstige Wirkungen therapeutisch genutzt
18 Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren (SERM) Tamoxifen Wachstum von Brustkrebszellen Proliferation des Endometriums Verhinderung der Osteoporose (anti-estrogen) (estrogen) (estrogen) Tamoxifen: Toremifen: Raloxifen: adjuvante Therapie des Mammakarzinoms wie Tamoxifen Therapie u. Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose - weitere SERMs sind in der Entwicklung (Lasofoxifen, Bazedoxifen)
19 Aromatase-Hemmstoffe Anastrozol Aromatase Aromatase 16-Hydroxylase Letrozol Exemestan Formestan (i.m.) (Aminogluthetimid) Indikation: Mammakarzinom - Rezidivprophylaxe - adjuvante Therapie NW: vasomotorische Beschwerden, Hitzewallungen, Kopfschmerzen, Osteoporose
20 Androgene Isomerase Isomerase Aromatase Finasterid Dutasterid 5α- Reduktase Aromatase 16-Hydroxylase Androgenrezeptor (α/β) Flutamid Muskulatur, Knochen, Hämatopoese Prostata, Samenblase, Behaarung
21 Antiandrogene Substanzen Finasterid (Proscar R, Propecia R ) Hemmung 5α-Reduktase II (Nebenhoden, Prostata) Flutamid (Fugerel R ) Hemmung Androgenrezeptor Cyproteronacetat (Androcur R ), Bicalutanib (Casodex R ) Indikationen: benigne Prostatahyperplasie (Finasterid) Prostatakarzinom (Finasterid u. Flutamid) androgenetische Alopezie (Finasterid)
22 Lernziel Kenntnis der folgenden Pharmakagruppen Hormone und Hormonantagonisten zur Tumortherapie Gruppen 1. Hypothalamische Hormone: GnRH (Gonadotropin-releasing Hormon) LHRH 2. Hypophysäre Hormone: Wachstumshormon (GH, Somatotropin, STH) 3. Selektive Östrogenrezeptor-Modulatoren 4. Antiöstrogene 5. Aromatase-Hemmstoffe 6. Antiandrogene Therapeutika LHRH-Agonisten ( Superagonisten ) (z.b. Buserelin) LHRH-Antagonisten (z.b. Abarelix) Hemmstoffe der Freisetzung (z.b. Somatostatin, Octreotid) SERMs (z.b. Tamoxifen) Östrogenrezeptor-Antagonisten (Fulvestrant) Hemmung der Östrogenproduktion (z.b. Anastrozol, Letrozol) Androgenrezeptor-Antagonisten (z.b. Flutamid)
23 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!
24 Estrogene: Wirkungen Fortpflanzung: Stoffwechsel: Entwicklung, Funktion wbl. Sexualmerkmale, subkutane Fettverteilung zyklischer Aufbau der Uterusschleimhaut fluider Zervixschleim Leber: LDL, HDL, SHBG, TBG, CBG, Angiotensinogen, Gerinnungsfaktoren Knochen: Osteoblasten Niere: Na- und Wasserretention Talgdrüsenfunktion Gefäße: Dilatation kleiner Gefäße (NO )
25 Androgene: Wirkungen - Differenzierung der Geschlechtsorgane - Funktion der Geschlechtsdrüsen - Sekundäre männl. Geschlechtsmerkmale - Glatzenbildung (bei genet. Disposition) - Libido (Mann und Frau) - Frauen: Virilisierung Testosteron, Mesterolon - Zunahme der Muskelmasse - Knochenreifung u. Längenwachstum - Stimulation der Hämatopoese - Beschaffenheit von Haut u. Talgdrüsen sexualspezifisch sexualunspezifisch Nandrolon, Androstendion, Mestenolon
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