Vorlesung Klinische Pharmakologie. Osteoporose

Transkript

1 Vorlesung Klinische Pharmakologie Osteoporose

2 Osteoporose: Epidemiologie ca. 7,8 Millionen Menschen betroffen ca.25% der über 50-jährigen ca osteoporosebedingte Frakturen pro Jahr Schenkelhalsfrakturen: ca. 20 % sterben nach 1 Jahr, ein Drittel wird invalide, bedarf fremder Hilfe. Wahrscheinlichkeit, in den nächsten 10 Jahren eine Fraktur zu erleiden Frauen: 50 Jahre 5,8 % 80 Jahre 70 % Männer: 1,5 2 fach niedriger (Malmöer Frakturregister)

3 Osteoporose: Kosten

4 Osteoporose: Definition Qualitative Definition Systemische Skelettkrankheit mit Verringerung der Knochenmasse und gleichzeitiger Zerstörung der Mikroarchitektur des Knochengewebes -> erhöhte Knochenfragilität Quantitative Definition (WHO) Knochendichte, die mehr als 2.5 SD (Standardabweichungen, T-Score) unter dem Mittelwert einer jungen gesunden Person des gleichen Geschlechtes liegt

5 Knochen: Aufbau Knochenhaut (Periost): Nerven und Blutgefäße Knochenrinde (Kortikalis) Schwammknochen (Spongiosa) Knochenmark normaler Knochen osteoporotischer Knochen

6 Formen der Osteoporose Primäre Osteoporose postmenopausale Osteoporose (Typ I) senile Osteoporose (Typ II) Sekundäre Osteoporose. endokrine Ursachen. gastrointestinale Erkrankungen. Malabsorption, Malnutrition. Malignome. diffuse Knochenmetastasierung. medikamentös bedingte Osteoporose Glucocorticoide (oral, >7,5 mg Prednisolon-Äquivalent, > 3 Monte) Aromataseinhibitoren, anti-androgene Pharmaka Glitazone Sedativa, Neuroleptika, Antidepressiva PPI

7 Anti-estrogene Prinzipien Aromatase-Inhibitoren Aminogluthetimid (außer Handel) nicht spezifisch für Aromatase Testosteron OH CH 3 Aromatase Estradiol CH 3 OH Steroidale Aromatase Inhibitoren Exemestan (Aromasin ) O CH 3 H HO H H H Nicht-steroidale Aromatase Inhibitoren Anastrozol (Arimidex ) kompetitiv, peroral Letrozol (Femara ) Vorozol (noch nicht zugelassen) Anastrozol Indikation: ER-positives Mammakarzinom (Postmenopause) Risiken, UAW: Osteoporose?!, klimakterische Beschwerden, KHK?!

8 Antiandrogene Androgenrezeptor-Antagonisten Cyproteronacetat (+ gestagener Effekt) Flutamid, Bicalutamid (reine Antagonisten) Ind/Dos (Mann) Prostatakarzinom: mg CA/d, Monotherapie; reine AA: +/-GnRH-Super-Agonisten; Hypersexualität (hochdosiert) Ind/Dos (Frau) schwere Akne (1. Wahl), Hirsutismus, Androgenetische Alopezie (CA 2 mg/d + Ethinylestradiol)

9 Osteoporose: Risikofaktoren weibliches Geschlecht Postmenopause höheres Lebensalter Osteoporose in Familie geringe Calciumaufnahme Rauchen (Nikotin) Immobilität Untergewicht (BMI < 20)

10 Remodeling-Zyklus des Knochens Osteoblasten Osteoklasten Dauer: ca. 3 Monate

11 Remodeling-Zyklus des Knochens Osteoklasten Abb Aktories

12 Remodeling-Zyklus des Knochens Osteoklasten Osteoblasten Knochenresorption Knochenneubildung Unzureichender Ersatz von resorbiertem Knochen durch Knochenneubildung = Osteoporose verminderte Knochenmasse Mikroperforation der Trabekel erhöhtes Frakturrisiko

13 Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper Ca 2+ (Serum): 2,2 2,65 mm Ca 2+ (intrazellulär): 0,0001 mm

14 Calcium/Phosphat: Verteilung im Körper Die Calcium-Homöostase beeinflussende Hormone: Calcitonin Parathormon (PTH) Calcitriol (aktive Form Vitamin D 3 ) Calcium: tägliche Aufnahme: ca. 1 g IE/d Basistherapie 1000 mg/d Substitution

15 Therapie/Prophylaxe der Osteoporose 1. Bewegung, UV-Licht 2. Calciumreiche Ernährung: > 1g / dies 3. Vitamin D 4. Vermeidung von Risikofaktoren Calcium-reich: Milch, Käse,... Gemüse Mineralwasser Calcium-Verluste Fett Alkohol Phosphate Oxalsäure Koffein Brokkoli Fenchel Grünkohl Lauch

16 Osteoprotektiva (Antiresorptive Therapie) Wirkstoffe, die den Knochenabbau hemmen

17 Bisphosphonate Pyrophosphat-Analoga starke Säuren hohe Affinität zu Hydroxylapatit Halbwertszeit im Knochen: Monate bis Jahre Pyrophosphat Bisphosphonat Indikation: Postmenopausale Osteoporose Morbus Paget (Osteodystrophia deformans) Verdickung/Verkrümmung einzelner Röhrenknochen Knochenmetastasen (Prostata/MammaCA)

18 Bisphosphonate Aufnahme in Osteoklasten Hemmung der Osteoklasten-Aktivität Bildung toxischer ATP-Derivate (1. Generation)

19 Bisphosphonate: Apoptose in Osteoklasten normaler Osteoklast Gabe von Bisphosphonat Induktion von Apoptose

20 Bisphosphonate (2.+3. Generation) Bisphosphonate H 3 C CH 3 CH 3 HO CH 3 CH 3 Hemmung der Proteinprenylierung

21 Bisphosphonate: relative Potenz 1. Generation 2. Generation 3. Generation

22 Bisphosphonate: Pharmakokinetik

23 Bisphosphonate Alendronsäure (z.b. Fosamax R ) Osteoporose Etidronsäure (z.b. Diphos R ) Osteoporose, M. Paget Risedronsäure (Actonel R ) Osteoporose Zoledronsäure (Aclasta R ) Osteoporose, Knochenmetastasen, M. Paget Clodronsäure (z.b. Bonefos R ) Knochenmetastasen Ibandronsäure (z.b. Bondronat R ) Knochenmetastasen Pamidronsäure (z.b. Aredia R ) Knochenmetastasen Tiludronsäure (Skelid R ) M. Paget

24 Bisphosphonate: Wirkungen Knochendichte (Veränderung in %)

25 Bisphosphonate: Dosierungen

26 Bisphosphonate: Nebenwirkungen Lokale Schleimhautschäden Erbrechen Ösophagitis Ösophagus- und Magenblutungen Abdominalschmerzen perforierendes Ulcus ventriculi Bisphosphonate nur in aufrechter Position mit 200 ml Wasser einnehmen. Mindestens 30 Minuten nicht hinlegen!

27 Bisphosphonate: Nebenwirkungen -Verminderung der Absorption durch Calcium/ Antacida -Verstärkung GIT-Beschwerden durch NSAID

28 Estrogene als Antiresorptiva Indikationen Estrogene: Zyklusstörungen (+ Gestagen) Ovulationshemmung (+ Gestagen) Substitution (+ Gestagen) Osteoporose-Prophylaxe (+ Gestagen) Unterbrechung des Längenwachstums Mädchen Prostata-Carcinom postmenopausale Hormonersatztherapie Substitutionstherapie Estradiol

29 Estrogene/SERMs als Antiresorptiva Selektive Estrogenrezeptor-Modulatoren Bindung von SERMs (und Östrogenen) an Estrogen- Rezeptoren verändert deren Konformation, so dass weitere Proteine mit dem Rezeptor interagieren können Die Wirkung der SERMs ist abhängig vom Gewebe Estrogen-agonistisch oder antagonistisch

30 Estrogene/SERMs als Antiresorptiva CH 3 OH H 3 C N H 3 C O O N O HO CH 3 HO S OH Östradiol Tamoxifen Raloxifen Endometrium agonistisch agonistisch antagonistisch Mamma agonistisch antagonistisch antagonistisch Knochen agonistisch agonistisch agonistisch Lipide agonistisch agonistisch agonistisch

31 Calcitonin Peptidhormon aus 32 Aminosäuren Bildung in den C-Zellen der Schilddrüse Regulation der Abgabe erfolgt durch Ca 2+ - Konzentration im Extrazellularraum (via CaSR) Osteoklastentätigkeit wird herabgesetzt (Membranrezeptor, camp-vermittelt) Indikation: akute Knochenschmerzen (adjuvante Therapie) Calcitonin (Human/Lachs): i.v., i.m., intranasal NW: Übelkeit (10%), Flush, Rhinitis, allergische Reakt.

32 Osteoanabolika Wirkstoffe, die den Knochenanbau stimulieren

33 Parathormon Wirkstoff: Teriparatid rhpth (1-34) rekombinantes humanes Parathormonfragment (Forsteo ) s.c. 20 mg/dies, 18 Monate Inzidenz vertebraler Frakturen bei postmenopausalen Frauen > 1 neue Fraktur > 2 neue Frakturen Placebo n= ,3 % 4,9 % Forsteo n= 448 5,0 % 1,1 % Basis: 1000 mg Ca IE Vit. D p.o. Indikation: manifeste Osteoporose postmenopausaler Frauen

34 Fluoride Dinatriumfluorophosphat, Natriumfluorid Zunahme der Knochenmasse keine Verminderung der Frakturhäufigkeit Strontiumranelat (Protelos ) Hemmung des Knochenabbaus Förderung des Knochenaufbaus Dosierung: 2g / Tag per os Einnahme vor dem Schlafen, 2 Stunden nach der letzten Mahlzeit Indikation: Osteoporose postmenopausaler Frauen Zusätzlich zu Kalzium (1 g / Tag) und Vit. D ( IE / Tag) Klinische Wirkung: (Thiazid-Diuretika) Zunahme der Knochenmasse Verminderung der Frakturhäufigkeit der Wirbelsäule (- 40%)

35 Effektive Osteoporosemedikamente Calcium plus Vitamin D Alendronat (Tages oder Wochentablette) Risedronat (Tages oder Wochentablette) Ibandronat (Monatstablette oder Vierteljahresspritze) Zolendronat (Jahresinfusion) Strontium-Ranelat Teriparatid oder Parathormon Raloxifen (HRT (Estrogen + Gestagen))* *nicht mehr empfohlen DVO-Leitlinie