Therapie kontroversiell Bisphosphonate per os

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1 Therapie kontroversiell Bisphosphonate per os Prof.Dr. Rudolf W. Gasser Klinik für Innere Medizin I Medizinische Universität Innsbruck Osteoporoseseminar / Keutschach / Kärnten

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3 Wirkungsweise der Bisphosphonate Bindung an Apatitkristalle Lokale Freisetzung während der Resorption Hemmung der Farnesylpyrophosphat-Synthase Verminderung der Proteinprenylierung Abnahme der Osteoklastenaktivität (Bürstensaum und Zytoskelett verändert, Enzymaktivität und Säureproduktion vermindert) Abnahme der Osteoklastenzahl (gesteigerte Apoptose, verminderte Rekrutierung durch Osteoblasten) Antiapoptot. Effekt auf Osteoblasten/zyten RG 3/09

4 Bisphosphonate knochenresorptionshemmende Potenz 1 Etidronat ( Didronel R ) 10 Clodronat (Bonefos R, Lodronat R ) 100 Pamidronat ( Aredia R ) >100 - <1000 Alendronat ( Fosamax R ) > <10000 Risedronat ( Actonel R ) Ibandronat ( Bonviva R ) >10000 Zoledronat ( Aclasta R ) bei Ratten, gute Korrelation zur Wirkung beim Menschen RG 3/09

5 Bisphosphonate für die orale Osteoporosetherapie Alendronat ( Fosamax R und Generika ) 70 mg p.o./ Woche oder 10 mg p.o. tgl. Risedronat ( Actonel R ) 35 mg p.o./woche oder 5 mg p.o. tgl. Ibandronat ( Bonviva R ) 150 mg p.o. monatlich Einnahmemodalitäten beachten! RG 3/09

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8 Alendronat, Senkung des Frakturrisikos FIT-1 (Black DM et al. Lancet 348:1535,1996) Alendronat (5)10mg tgl. / 3 Jahre vs. Placebo bei postmenopausalen Frauen (mit präexist. Wirbelfraktur) Radiologische Wirbelfraktur Risikoabnahme um (%) 47 Number needed to treat (NNT) 14 Klinische Wirbelfraktur Hüftfraktur Alle klinischen Frakturen 28

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10 Alendronat bei Männern mit Osteoporose Alendronat 10 mg/d vs. Placebo, 2 Jahre, + Kalzium und Vitamin D n=241, SH T-Score <-2 oder Fraktur, 1/3 mit erniedrigtem Testosteron Plac ALN BMD Änderung % p LWS +1,8 +7,1 <0,001 SH -0,1 +2,5 <0,001 Frakturen % Vertebral, quant 7,1 0,8 0,02 Nonvertebral 5,3 4,1 NS (Orwoll E et al, N Engl J Med 343:604,2000) RG 3/09

11 Alendronat 70 mg 1x wöchentlich Schnitzer T et al.: Aging Clin Exp Res 2000; 12: postmenopausale Frauen, T Score 2,5 Alendronat 70 mg / Woche 35 mg / 2x wöchentlich 10 mg täglich 1 Jahr, doppelblind, Bioäquivalenz-Studie Zunahme der Knochendichte ( LWS, prox. Femur ) in allen Gruppen, nicht signifikant unterschiedlich klinische Frakturen nicht unterschiedlich ( allerdings kein primärer Endpunkt ) Gastrointestinale Verträglichkeit der 70 mg/wöch. Dosis tendenziell besser RG 3/09

12 Risedronat - Langzeitwirksamkeit: Anhaltender Schutz vor Wirbelkörperfrakturen über 3 u. 5 Jahre Patienten (%) Kontrolle 5mg Risedronat 49% * 50% * Jahre RR 95% CI p-wert 0.51 (0.36,0.73) < (0.36,0.70) <0.001 * Relative Risikoreduktion Hosking D. et al., P.577W, ECTS 2001

13 Risedronat - Reduktion von hüftgelenksnahen Frakturen Osteoporose mit prävalenten Wirbelkörperfrakturen Gruppe Frakturinzidenz (%) Kontrolle Risedronat 60%* NNT= Monate n=1703 Patientinnen, davon 47 Patientinnen mit Hüftfrakturen; * Reduktion des relativen Risikos CI=(20%, 80%); p=0,003 nach McClung, NEJM 2001; 344(5):

14 H IP (1 + P r e % Patienten mit Wirbelkörperfrakturen Risedronat - Konsistente Studienergebnisse aus großen Studien: Unabhängig von Reduktion von Wirbelkörperfrakturen in verschiedenen Studien nach nur 1 Jahr Kontrolle Risedronat 5mg Patientenalter und Erkrankung 70%* * 65% * 61% * 59 Jahre 69 Jahre 71 Jahre 78 Jahre 518 Pat. Patienten mit Glukokortikoidinduzierter Osteoporose 4 Reduktion des relativen Risikos, *p<0.001, **p< Pat Pat Pat. VERT- VERT-MN 2 HIP 3 NA 1 55%* NNT 4 = 9 NNT 3 = 25 NNT 3 = 14 NNT 3 = Harris et al. JAMA 1999; 282(14): Reginster et al. OI 2000; 11: Eastell, et. al. OI 2000; 11 (Suppl 2): Wallach et al, Calcif Tiss Int 2000; 67:

15 Risedronat 35 mg, 1x / Woche BMD LWS nach 1 Jahr % BMD Veränderungen vs. baseline N= 391 N= 387 N= 403 5mg/Tag 35mg mg/woche OAW 50 mg/woche Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (2002)

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17 Orale Bisphosphonattherapie Relative Risikoreduktion von Wirbel- und Hüftfrakturen um ~ 50 70% in kontrollierten Studien nachweisbar Problem in der Praxis: Compliance/Adherence und Persistence schlecht ( ca. 50% im ersten Jahr ) Durch längere Dosierungsintervalle (wöchentlich, monatlich ) nur mäßige Verbesserung Folge: höhere Frakturinzidenz und Morbidität Schlechte Compliance nicht vorhersehbar, daher engmaschiges Monitoring notwendig (Seeman E et al, Osteopor Int 2007,18:711)

18 Bisphosphonate oral vs. intravenös Primär derzeit orale Therapie Intravenös, wenn orale Therapie nicht verwendet werden kann RG 3/09

19 Einschränkungen für orale Bisphosphonate Österr. Konsensus J.Miner.Stoffw Kontraindikationen sind z. B.: Störungen der Ösophagusfunktion, die eine Entleerung behindern Unvermögen, 30 Minuten lang aufrecht sitzen oder stehen zu können Vorsicht ist geboten bei folgenden Faktoren: Beschwerden bzw. Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts Gastrointestinale Nebenwirkung durch die Einnahme oraler Bisphosphonate Fehlende Bereitschaft, die Einnahmevorschriften zu befolgen Schwierigkeiten aufgrund kognitiver Beeinträchtigungen, die Einnahmevorschriften zu befolgen