Eine effektive Osteoporose - Therapie. Therapien

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1 Arbeitstitel: Eine effektive Osteoporose - Therapie Schnell wirksame Osteoporose-Ther Therapien Denn: Prävalente Frakturen sind wichtiger Risikofaktor für weitere Frakturen Nachfolgende neue Frakturen ereignen sich rasch Lebensqualität verschlechtert sich mit Alter und Zahl prävalenter vertebraler Frakturen Hüftfrakturen und deren Folgen stellen eine besonders starke Bedrohung für den Patienten dar

2 Osteoporose-Therapie nach Kriterien der Evidenz basierten Medizin (EbM( EbM) Therapie Bisphosphonate Orale Bisphosphonate - sign. Senkung Senkung Wk Wk-Frakturinzidenz - sign. Senkung Senkung Hüftfrakturinzidenz SERMs - sign. Senkung Wk-Frakturinzidenz Fluoride Nasales Lachscalcitonin HRT Basis: Calcium / / Vitamin-D D Einstufung A1 A A: Ergebnisse mehrerer rand., kontr. prospektiver, Doppelblindstudien, konsistent in d. Ergebnissen oder eine sehr große prosp. Doppelblindstudie vor, d. Subgruppenanalysen erlaubt B: Ergebnisse mehrerer rand., kontr., prospektiver, Doppelblindstudien, inkonsistent in d. Ergebnissen C: Es liegen Ergebnisse von Kohortenstudien oder von Studien mit and. Endpunkten als Frakturen vor. A2 A Modifiziert nach Minne et al., Der Internist (21); 42: Suppl. Osteoporose 21, 2-25 B B C A DVO Leitlinien Entwürfe Postmenopausale Osteoporose: Risedronat, Alendronat & Raloxifen A klassifiziert Osteoporose des älteren Menschen: Risedronat, Alendronat & Raloxifen A klassifiziert Glukokortikoid-induzierte Osteoporose: Risedronat, Etidronat A klassifiziert

3 Postmenopausale Osteoporose Prävention der erste rsten Fraktur Frau P., 62 Jahre alt Kurze Östrogenexpositionszeit, Menarche mit 16 J, Menopause mit 44 J Mutter und ältere Schwester erlitten osteoporotische Frakturen. LS BMD T score 2.8 SD Rö-bild: keine vertebralen Frakturen Patienten mit niedriger BMD haben höheres Frakturrisiko (6.8, 11.6) Relatives Frakturrrisiko 5 4. (3.6, 4.5) Alle Fx 5. (3.6, 6.9) WK 5.3 (4.3, 6.5) Hüfte 1.8 (1.5, 2.2) Alle Fx 1.9 (1.5, 2.4) WK 2.8 (2.4, 3.2) Handgelenk Handgelenk 2.7 (2.1, 3.4) Hüfte Osteoporotisch vs. normale BMD Osteopenisch vs. normale BMD Osteoporotisch: T -2.5 Osteopenisch: -1. > T > Normale BMD: T > - 1. Siris E et al JAMA 21; 286:

4 Risedronat senkt das Risiko einer ersten Wk-Fr Fraktur bereits nach 1 Jahr Placebo 5mg Risedronat % Patienten Monate 75% CI=(37%, 9%) P=.2 NNT=15 Frauen mit PMO, LWS-BMD T-score <-2.5, keine prävalenten Wk-Frakturen Modif. nach Heaney et al., Osteoporos Int 22; 13:51-55 Manifeste PostmenopausalP ostmenopausale Osteoporose Prävention weiterer Wk-Frakturen Frau P., 66 Jahre Rückenschmerzen am thorakolumbalen Übergang Rö-bild: - Deckplattenfraktur L1 Anamnestisch bekannte nonvertebrale Fraktur (Handgelenk) LWS-BMD T score 2.5 SD Verlauf Nach Erstdiagnose, Basistherapie mit 1mg Calcium und 5 IU Vitamin D 12 Monate später wiederum starke Rückenschmerzen nach Anheben schwerer Einkaufstüten Rö-bild bestätigt weitere Frakturen L2, L3, L4 Erstvorstellung Nach 1 J Calcium/Vitamin D

5 Risedronat senkt Risiko klinischer Wk- Frakturen bereits nach 6 Monaten Patienten aus VERT MN/NA 2, Kontrolle Risedronat % der Patienten 1, 69% nach 1 Jahr Monate Reduktion des rel. Risikos, p <,1 vs. Placebo nach Watts NB et al. JBMR 21; 16, (suppl 1): SU 49 Risedronat senkt Risiko nonvertebraler Frakturen bereits nach 6 Monaten Kontrolle Risedronat 5mg % Patienten % 59% P=.2 P=.1 NNT= Monate Frauen mit PMO; LWS BMD T-score <-2.5; N=1172 nach Brandi ML et al., JBMR 22; 17 (suppl.1):s27

6 Alendronat und nonvertebrale Frakturen nach 24 Monaten Kontrolle Alendronat % P= Signifikant nach 2 Jahren Monate Frauen mit PMO; SH BMD T-score -2.5 oder präv. Wk-Fraktur; N= Black et al. JCEM 2; 85: Risedronat und morphometrische WK-Frakturen nach 1 Jahr % Frauen mit neuen Wirbelkörperfrakturen % NNT=14 Multinational 1 Vert-MN 65% Nordamerika 2 Vert-NA NNT=25 Kontrolle Risedronat 5 mg Reduktion des relativen Risikos, p <,1 vs. Placebo NNT = Anzahl behandelter Patienten, um bei einem Patienten eine Fraktur zu verhindern 1. Reginster et al, Osteoporos Int 2;11: Harris et al, JAMA 1999; 282:

7 Manifeste PostmenopausalP ostmenopausale Osteoporose Prävention von Hüft- und neuen Wk-Frakturen Zufallsbefund Osteoporose Frau L., 77 Jahre Vorstellung wg. Pneumonie li. Unterlappen Abnahme der Körpergröße um 4cm Anamnestisch bekannte Hüftfraktur der Mutter Regelmäßige Einnahme von Psychopharmaka (erhöhtes Sturzrisiko) Rö-bild belegt Wk-Frakturen T 9, 11,12 BMD T score 2.8 SD am Schenkelhals Wk-Frakturen erhöhen Risiko für Hüftfrakturen über 3-4 Jahre 5 4 Relatives Risiko Melton '99 Gunnes '98 Black '99 Ismail 1 Klinisch diagnostizierte Wk-Frakturen Radiologisch diagnostizierte Wk-Frakturen Melton et al. Osteoporos Int 1999; 1: Gunnes et al. Acta Orthop Scand 1999; 69: Black et al. JBMR 1999; 14: Ismail et al. Osteoporosis Int 21; 12: 85-9

8 Risedronat Hip Intervention Program (HIP) Meilenstein-Studie: Erste prospektive Studie unter antiresorptiver Therapie, zur Untersuchung der Wirkung auf Hüftfrakturen als primärem Endpunkt 9331 Patienten 3 Jahre, dblind, Placebo-kontrolliert Basistherapie mit 1mg Calcium & 5 IU Vit D (wenn Se-spiegel <16ng/dl) 183 Zentren 87 in Europa, Australien, New Zealand 96 in USA und Canada McClung et al, NEJM 21; 344(5): Calcium & Vitamin D und Hüftfrakturen bei manifester Osteoporose 6 5 % Patienten Monate 1 mg Calcium + 5IU/d Vitamin D (wenn nötig) Modif. nach McClung et al, NEJM 21; 344(5):

9 Risedronat und Hüftfrakturen bei manifester Osteoporose 6 % Patienten Kontrolle 6% CI=(2%, 8%) p=.3 NNT =29 1 Risedronat Monate Modif. nach McClung et al, NEJM 21; 344(5): Glucocorticoid-indu induzierte Osteoporose Frau T., 69 Jahre 15 J system. Cortison wg. Asthma Vor 5 J mediale Schenkelhalsfraktur Vor 3 Wochen stat. Behandlung wg. Wirbelkörperfrakturen Bisher keine O po therapie Vor 3 Wochen heute

10 Schnelle Zunahme des Wk-Frakturrisikos bei Glucocorticoid-indu induzierter Osteoporose 7 Relative Rate vertebraler Frakturen < 2.5 mg/d mg/d >7.5 mg/d 1 J zuvor Monate Modifiziert nach van Staa et al, Osteoporosis Int 22; 13: Risedronat und Glukokortikoid-induzierte Osteoporose nach 1 Jahr 3 Kontrolle Risedronat 25 (%) der Patienten % (CI=26%, 88%) p=,1 NNT = 9 73% (CI=%, 93%) p=,5 NNT = 9 82% (CI=37%, 95%) p=,8 NNT = 5 Gesamt 1 Postmenopausale Frauen 1 Männer 2 N=518 N=255 N=184 Risedronat 5 mg Gemeinsame Analyse von Risedronat 5 und 2.5 mg NNT = Anzahl behandelter Patienten, um bei einem Patienten eine Fraktur zu verhindern Wallach et al. Calcif Tiss Int 2; 67: Thompson et al. Ann Rheum Dis 21; 6 (S1): 75 Reid et al, Calc Tissue Int 21; 69:

11 Effektivität unter Risedronat Schnelle und starke Wirksamkeit durch Erhalt der Knochenmikroarchitektur von Beginn der Therapie Signifikante Risikosenkung bei klinischen vertebralen & nonvertebralen Frakturen bereits nach 6 Monaten Konsistente Wk-Frakturrisikosenkung bei PMO & GIOP Hüftfrakturrisikosenkung bei Patienten mit Osteoporose Wk-Frakturrisikosenkung auch als Risedronat einmal wöchentliche Darreichung Effektivität unter Risedronat Konsistente Wk-Frakturreduktion nach 1 Jahr Kontrolle Risedronat %Patienten % P=.1 NNT=25 61% P=.1 NNT=13 55% P=.1 NNT=37 77% P=.2 NNT=26 VERT-NA 1 N= Jahre VERT-MN 2 N= Jahre HIP 3 N= Jahre OAW 4 N= Jahre 1. Harris et al. JAMA 1999; 282(14): Greenwald et al. JBMR 2; 15 (Suppl 1): S Reginster et al. OI 2; 11: Watts et al, Osteoporos Int 13 (S1):P45SU (22)

12 Warum ist eine Einmal wöchentliche Therapie sinnvoll und unter pharmakokinetischen Gesichtspunkten möglich? Risedronat einmal wöchentlich - Studie Studiendesign Patienten 1456 Frauen > 5 Jahre und > 5 Jahre postmenopausal LWS BMD T-score: < -2.5 oder < -2. mit > 1 prävalenten Wirbelkörperfraktur Keine GI Ausschlußkriterien Behandlung Risedronat 5 mg/d, 35mg oder 5mg einmal wöchentlich 1mg/d Calcium + 5 IU/d Vit D Suppl. (wenn Se-spiegel < 16 ng/ml) Endpunkte BMD an LWS, Schenkelhals, Verträglichkeit WK-Frakturen (morphometrisch) anhand jährlicher Aufnahmen Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22)

13 Risedronat einmal wöchentlich - Studie Patientendaten 5 mg/d Ris (N = 48) 35 mg/wo Ris (N= 485) 5 mg/wo Ris (N= 491) Alter (Jahre) LWS BMD T-Score % mit > 1 prävalenter Wk-Fraktur 34.8% 35.7% 34.1% Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22) Risedronat einmal wöchentlich - Studie BMD LWS nach 1 Jahr % BMD Änderung vs. Ausgangswert N= 391 N= 387 N= 43 5 mg/tag 35 mg/woche 5 mg/woche Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22)

14 Risedronat einmal wöchentlich - Studie Fraktur - Modell Histor. Kontrolle Placebo Ris 5mg (N=114) (N=12) 35mg OAW Studie Ris 5mg Ris 35mg (N=48) (N=485) Alter (Jahre) LWS T-Score % mit > 1 präv. Wk-Fx Watts et al, Osteoporos Int 13 (S1):P45SU (22) Risedronat einmal wöchentlich - Studie Wk-Frakturen nach 1 Jahr 6 % Patienten % p=.2 1 Histor. Placebo aus VERT-Studien Histor. RIS 5mg/d VERT-Studien RIS 5mg/d OaW-Studie RIS 35mg/Woche OaW-Studie Watts et al, Osteoporos Int 13 (S1):P45SU (22)

15 % der Patienten Risedronat einmal wöchentlich - Studie GI Verträglichkeit bei Hoch-Risiko Gruppen 4 5 mg/tag 35 mg/woche 5 mg/woche Gesamt N= 1456 Regelmäßige NSAID Einnahme N= 243 Regelmäßige Aspirin Einnahme N= 352 Regelmäßig= häufiger als 3 mal pro Woche Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22) Risedronat einmal wöchentlich - Studie Zusammenfassung Risedronat einmal wöchentlich 35 mg ist therapeutisch äquivalent zu Risedronat 5mg und gut verträglich Im Vergleich zu einer historischen Kontrollgruppe senkt Risedronat einmal wöchentlich 35mg das Risiko neuer Wirbelkörperfrakturen um 77% innerhalb 1 Jahres

16 Verlaufskontrolle ihres Patienten unter Therapie Gibt es verlässliche Surrogatmarker, die bei einem individuellen Patienten exakt den Behandlungserfolg voraussagen? Kandidaten könnten sein BMD Knochenumbauparameter BMD-Zunahme und Frakturrisikosenkung Senkung des Frakturrisikos ist das eigentliche Ziel jedweder Osteoporose-Behandlung BMD-Zunahme trägt nur zu einem kleinen Teil zur Frakturrisikosenkung bei Alendronat: 17-27% 1 Raloxifen: 4% 2 Risedronat: 7% 3-28% 4 1. Cummings et al. JBMR 1999; 14 (Suppl 1): S Sarkar et al. JBMR 22; 17(1): P&GP, data on file 4. Li et al. Stats & Med 21; 2:

17 Resorptionsmarker und Frakturrisikosenkung Änderungen der Resorptionsmarker innerhalb eines bestimmten Bereiches korrelieren gut mit der Senkung des Frakturrisikos, aber NTx-Senkung über 4% führt unter Risedronat nicht zu weiterer Frakturreduktion Es muss neben BMD und Resorptionsmarkern weitere Faktoren geben, die die gute Frakturrisikoreduktion unter Risedronat erklären Knochendichte Mikroarchitektur Andere Faktoren Knochenumbau Eastell et al. Osteoporos Int 13 (S1): O42 (22) Parameter der Mikroarchitektur Knochenmenge: Verhältnis von Knochenvolumen zu Knochengewebe Strukturelle Elemente: Anzahl der Trabekel Dicke der Trabekel Strukturbeschreibende Parameter: Porosität (Marrow( Star Volumen) Abstand der Trabekel Dichte der Vernetzung (Anzahl der Trabekelverbindungen) Borah et al. Anat Rec 22; 265 (2): 11-1

18 Unbehandelte postmenopausale Frauen können schnell Knochenstruktur verlieren Baseline Nach 1 Jahr Restricted Dufresne et al, J Bone Min Res 22; 17 (S1): SU34 Veränderungen der Mikroarchitektur-Parameter Kontroll-Gruppe nach 1 Jahr 1 8 Placebo +86% Veränderung in % vs Ausgangswert % BMD -2% Trabekuläres Knochenvolumen -14% Trabekel Zahl +13% Trabekel Abstand Trab. Porosität Marrow Star Volume p<.5 vs. baseline Dufresne et al, J Bone Min Res 22; 17 (S1): SU34

19 Veränderungen der Mikroarchitektur-Parameter Risedronat nach 1 Jahr Veränderung in % vs Ausgangswert BMD Trabekuläres Knochenvolumen p<.5 vs. Placebo -2% Placebo Risedronat 5mg +15% -14% +6% Trabekel Zahl +13% -7% Trabekel Abstand +86% -39% Trab. Porosität Marrow Star Volume Dufresne et al, J Bone Min Res 17 (S1): SU34 (22) Risedronat erhält die Knochenmikroarchitektur bei postmenopausalen Frauen Baseline Nach 1 Jahr Restricted Dufresne et al, J Bone Min Res 17 (S1): SU34 (22)

20 Effektivität unter Risedronat Erhalt der Knochenmikroarchitektur von Beginn der Therapie Wk-Frakturrisikosenkung bei täglicher & wöchentlicher Einnahme Hüftfrakturrisikosenkung bei Patienten mit Osteoporose Back up

21 Patienten mit niedriger BMD haben höheres Wk-Frakturrisiko Relatives Frakturrrisiko (1.2, 15.3) 7.4 (2.2, 25.1) BMD Tertilen Niedrige BMD Mittl. BMD Hohe BMD Ross et al Ann Intern Med 1991; 114: Reduktion des vertebralen Frakturrisikos Zwei Zulassungsstudien Geplante jährliche Erhebung morphometrischer Wk-Frakturen Hp Ha Nordamerik. Studie (VERT-NA): 2 vertebrale Frakturen, oder 1 vertebrale Fraktur und LWS T-score - 2. Multi-Nationale Studie (VERT-MN): 2 oder mehr vertebrale Frakturen

22 Risedronat und morphometrische WK-Frakturen nach 1 Jahr % Patienten mit neuen Wk-Frakturen % NNT=19 Hoch-Risiko-Gruppen 62% NNT=16 68% NNT=13 62% NNT=14 Kontrolle Risedronat 5 mg 48% NNT=31 Gesamt Alter >7J 2 Präv Fx niedr. FN BMD niedr. LWS BMD N=2457 N=1178 N=169 N=941 N=1172 Patienten aus gepoolten VERT-Studien, p=.1 nach Watts et al, JCEM 23 (in press) Manifeste PostmenopausalP ostmenopausale Osteoporose Prävention von Hüft- und neuen Wk-Frakturen Zufallsbefund Osteoporose Frau L., 77 Jahre Vorstellung wg. Pneumonie li. Unterlappen Abnahme der Körpergröße um 4cm Anamnestisch bekannte Hüftfraktur der Mutter Regelmäßige Einnahme von Psychopharmaka (erhöhtes Sturzrisiko) Rö-bild belegt Wk-Frakturen T6-8 BMD T score 2.8 SD am Schenkelhals

23 Glucocorticoid-indu induzierte Osteoporose Frau T., 45 Jahre Posthepatische Leberzirrhose Child C Orthotope Lebertransplantation Therapie mit Glucocorticoiden hochdosiert Immunsuppression Rö (präop.): keine Wk-Frakturen Rö (3 Mo post-op.): multiple Wk-Fx Prä- 3 Monate post-transplant. Risedronat einmal wöchentlich - Studie Fraktur - Modell Histor. Kontrolle Plac. RIS 35mg Histor. Kontrolle 5mg RIS 5mg VERT MN/NA-Studienpopulation RIS 35mg OAW Studienpopulation

24 Risedronat einmal wöchentlich - Studie Wk-Frakturen nach 1 Jahr 6 5 % Patienten % (p=.2) 1 Histor. RIS 5mg/d VERT-Studien RIS 5mg/d OaW-Studie Histor. Placebo aus VERT-Studien RIS 35mg/Woche OaW-Studie RESTRICTED Watts et al, Osteoporos Int 13 (S1):P45SU (22) Risedronat einmal wöchentlich - Studie BMD Schenkelhals nach 1 Jahr % BMD Veränderungen vs. baseline N= 394 N= 388 N= 46 5 mg/tag 35 mg/woche 5 mg/woche Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22)

25 Risedronat einmal wöchentlich - Studie Urin NTX Ausscheidung nach 1 Jahr % Reduktion vs baseline mg/tag 35 mg/woche 5 mg/woche Analysiert bei 265 Patienten (18%) in ausgewählten Zentren Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22) Risedronat einmal wöchentlich - Studie Fraktur - Modell Zur Zulassung weiterer Darreichungsformen war Prüfung auf Therapeutische Äquivalenz der neuen im Vergleich zur bisherigen Darreichung hinsichtlich BMD ausreichend Frakturreduktion ist der entscheidende Endpunkt einer Osteoporosetherapie Bildung einer historischen Kontrollgruppe aus VERT MN/NA-Studien angepasst nach Alter, BMD-LWS und präv. Wk-Frakturen

26 Risedronat einmal wöchentlich - Studie Oberer GI: Unerwünschte Wirkungen 5 mg/tag 35mg/Woche 5mg/Woche (N= 48) (N= 485) (N= 491) % % % Gesamt Obere GI NW Moderate bis schwerw. Obere GI NW Häufigste Obere GI NW Bauchschmerz Nausea Dyspepsie Brown et al, Calcif Tissue Int 71: (22) Risedronat und GI Verträglichkeit Phase III Studien AnalyseA 9 randomisierte, db Studien zur Prävention bzw. Therapie der PMO oder CIO 1,68 Patienten erhielten Ris 5 mg oder Placebo Keine Ausschlusskriterien bezgl. erhöhtem Risiko für GI Nebenwirkungen Real life Population Taggart et al, Mayo Clinic Proceedings 77: (22)

27 Risedronat und GI Verträglichkeit Phase III Studien AnalyseA Placebo Risedronat Patienten (N) Mittl. Alter (J) NSAR/Aspirin Anw. GI Vorerkrankungen H 2 Blocker/PPI Anw % 61.1% 11.9% % 61.% 11.8% Kein Unterschied in der Häufigkeit der Unerwünschten Ereignisse, auch nicht bei Hoch-Risiko-Gruppen Taggart et al, Mayo Clinic Proceedings 77: (22)