STATE OF THE ART- DIAGNOSTIK UND THERAPIE DER OSTEOPOROSE DR. ANGELA LEISNER-MÖSCHEL

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1 STATE OF THE ART- DIAGNOSTIK UND THERAPIE DER OSTEOPOROSE DR. ANGELA LEISNER-MÖSCHEL

2 Definition Skeletterkrankung mit einer Verminderung der Knochendichte und einer Veränderung der Feinarchitektur! Erhöhung des Frakturrisikos

3 -> alleinige Bestimmung des T-Scores wird dem Frakturrisiko nicht gere Definition

4 Definition -> alleinige Bestimmung des T-Scores wird dem Frakturrisiko nicht gerecht

5 Diagnostik " Anamnese " Klinische Untersuchung " Laboruntersuchung " Röntgen " Osteodensitometrie -> Frakturrisikobestimmung

7 Zuordnung primäre /sekundäre Osteoporose Primäre Osteoporose " Weibliches Geschlecht " Positive Familienanamnese " Alter " Immobilität " Rauchen " Alkohol " Untergewicht Sekundäre Osteoporose " Endokrinologische Erkrankungen " Organerkrankungen " Rheumatologische Erkrankungen " Hämatologische Erkrankungen " Medikamente

9 Klinische Untersuchung " Hinweise für Wirbelkörperfrakturen - Rückenschmerzen? - Grössenverlust? - Rundrücken? - Tannenbaumphänomen?

11 Labordiagnostik " Serum-Kalzium " Serum-Phosphat " Alkalische Phosphatase (AP) " Kreatinin-Clearance " BSG/CRP " Serum-Eiweißelektrophorese " TSH " Ggf. Testosteron bei Männern " Ggf. 25-Hydroxy-Vitamin D " Ggf. Knochenresorptionsparameter (in Einzelfällen) DVO Leitlinie 2017

14 Osteodensitometrie

15 Trabecular Bone Score! TBS ist eine strukturelle Kennzahl,welche die Abweichung der Graustufen der einzelnen Pixel im DXA Bild der LWS auswertet! Indirekter Hinweis für die Mikroarchitektur

16 Trabecular Bone Score

17 Trabecular Bone Score Interpretation Hans et al., JBMR 2011

18 DXA- Indikationen " Fragilitätsfrakturen ab dem Alter von 50a " 3 monatige Steroidtherapie >7,5mg Prednisolonäquivalent " Bei Vorhandensein einer gastroenterologischen, endokrinologischen, neurologischen, rheumatischen Grunderkrankung, die zu einer sekundären Osteoporose führen können " Frauen>70a, Männer >80a

20 Diagnostik " Anamnese " Klinische Untersuchung " Laboruntersuchung " Röntgen " Osteodensitometrie -> Frakturrisikobestimmung -> Erfassung jener Patienten mit hohem Frakturrisiko und Therapieindikation

21 Therapieschwelle X = T score -2,5 ohne weitere Risikofaktoren National Osteoporosis Guideline Group UK 2017 National Osteoporosis Foundation US DVO-Leitlinie Osteoporose 2014

22 Frakturrisikobestimmung " FRAX " DVO-Risikomodell

23

24 Dachverband für Osteologie, LL 2014 Dachverband für Osteologie, Leitlinie, Kitteltaschenversion

25 Therapie " Basistherapie " Spezifische Therapie

26 Basistherapie " Allgemeine gesundheitsfördernde Massnahmen " Ausreichende Versorgung mit Calcium und Vitamin D " Ausreichende knochenbelastende körperliche Aktivität

27 Calcium " Calciumaufnahme <500mg/d-> Erhöhung der Frakturrate " Calciumaufnahme von 1000mg/d bei Osteoporose empfohlen " Calciumsupplemente nur, wenn alimentäre Aufnahme nicht ausreichend

28 Calcium und erhöhtes CV-Risiko? Daten nicht überzeugend! 2010: Hinweise für ein erhöhtes Herzinfarktrisiko durch Calciumsupplemente*! 2012: bei rein diätetischer Einnahme kein erhöhtes Herzinfarktrisiko**! 2015: Einnahme von 1300mg Calcium/d über die Nahrung ohne Sicherheitsrisiko*** * Effect of calcium supplements on risk of myocardial infarction and cardiovascular events: meta-analysis; Bolland ; BMJ ** Associations of dietary calcium intake and calcium supplementation with myocardial infarction and stroke risk and overall cardiovascular mortality in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition study (EPIC-Heidelberg); Li; Heart *** Higher Dietary Calcium Intakes Are Associated With Reduced Risks of Fractures, Cardiovascular Events, and Mortality: A Prospective Cohort Study of Older Men and Women; Khan, JBMR

29 Vitamin D " Empfehlung: Spiegel >30ng/ml " Einnahme von Cholecalciferol zu den Mahlzeiten " Dihydroxycholecalciferol nur bei schwerer Niereninsuffizienz

30 Körperliche Aktivität " Krafttraining mit Gewichten " Aktivitäten mit Eigenbelastung

31 Osteoporosetherapie bei postmenopausalen Mortalität Vertebral Fx Periphere Fx Prox Fem Fx Alendronat/Ris. B A A A Zoledronat B A A A Ibandronat - A B - Denosumab - A A A PTH A B - Raloxifen C A - - Östrogene - A A A Strontiumranel. - A A B DVO-Leitlinie Osteoporose 2014

32 First line: Bisphosphonate " Potente Inhibitoren der Knochenresorption " Bewirken Apoptose der Osteoklasten " Resorptionsaktivität wird gedämpft " Frakturrisiko sinkt

33 Osteoporosetherapie bei postmenopausalen Mortalität Vertebral Fx Periphere Fx Prox Fem Fx Alendronat/Ris. B A A A Zoledronat B A A A Ibandronat - A B - Denosumab - A A A PTH A B - Raloxifen C A - - Östrogene - A A A Strontiumranel. - A A B DVO-Leitlinie Osteoporose 2014

34 Nebenwirkungen Bisphosphonate! Oral: GI-Beschwerden! i.v.: Akutphasereaktion: Gelenksschmerzen, Fieber! Kieferosteonekrose! atypische Femurfrakturen

35 Medikamentenassoziierte Kieferosteonekrose-MRONJ Definition:! Freiliegender Kieferknochen, der nicht innerhalb von 8 Wochen nach fachärztlicher Behandlung abheilt! Antiresorptive Medikation in der Anamnese! Keine Radiatio der Kopf-Hals-Region in der Anamnese International ONJ Task Force

36 MRONJ: sehr selten " 0,001%- 0,01% bei Osteoporosepatienten unter niedrig dosierter antiresorptiver Therapie " Damit nur marginal höher als in der Normalbevölkerung: <0,001% Positionspapier zur medikamentenassoziierten Kieferosteonekrose Wiener Medizinische Wochenschrift Februar 2016

37 MRONJ: Prävention " Optimierung der Mundgesundheit " Abschluss einer operativen Zahnbehandlung VOR Beginn einer antiresorptiven Therapie " Gute Kommunikation mit den Zahnärzten Positionspapier zur medikamentenassoziierten Kieferosteonekrose Wiener Medizinische Wochenschrift Februar 2016

38 MRONJ: Prävention Bisphosphonatpause? " Onkologische Patienten! Absetzen der BP bis zur abgeschlossenen Wundheilung " Osteoporotische Patienten mit oraler BP- Therapie >4 Jahre/ i.v. BP! Therapiepause von 2 Monaten vor dem Eingriff! Wiederbeginn erst nach knöcherner Abheilung Positionspapier zur medikamentenassoziierten Kieferosteonekrose Wiener Medizinische Wochenschrift Februar 2016

39 Atypische Femurfraktur! Atypische Femurfrakturen (AFF) treten in der subtrochantären Region und in der Diaphyse des Femurs auf.! AFF sind vermutlich Stress- oder Insuffizienzfrakturen durch Suppression des intrakortikalen Remodeling Shane E et al., JBMR, 2014

40 Denosumab " Humaner monoklonaler Ak " Bindet mit hoher Affinität an RANKL " Verhindert dadurch die Reifung von Osteoklasten -> Knochenresorption nimmt ab

41 Prolia- Denosumab " 60mg s.c. alle 6 Monate s.c. " Nebenwirkungen: Gliederschmerzen, Hypocalcämie, leicht erhöhte Infektneigung, ONJ

42 FREEDOM Extension: The effect of 8 or 5 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis Papapoulos, Osteoporosis international, 2015

43 Denosumab Pause nach 2 a Therapie Lendenwirbelsäule Hüfte gesamt Bone HG et al., JCEM 2011

44 Schwere Rebound-assoziierte Wirbelkörperfrakturen nach Denosumab-Absetzen! 9 Frauen mit 50 rebound-assoziierten Wirbelkörperfrakturen (vfx) nach Denosumab Absetzen! In einer exakten Abklärung wurden andere Ursachen als die Osteoporose ausgeschlossen.! Alle vfx waren spontan und die meisten Patientinnen hatten viele vfx (mean 5,5) in einer kurzen Zeitspanne.! Die vfx sind relativ schnell nach der letzten Denosumab Injektion aufgetreten (9-16 Monate). Lamy O, et al., J Clin Endocrinol Metab/early release 2016

45 Denosumab: Sicherheitsvorkehrungen " Exaktes Einhalten des Applikationsintervalls " Ersatzloses Absetzen dringend vermeiden " Anschlussbehandlung mit Bisphosphonat " Ausreichende Calciumgabe/Ausschluss Hyocalcämie

46 Humanes PTH- Teriparatid

47 Teriparatid erhöht das trabekuläre Volumen, die trabekuläre Vernetzung und die Kortikalisdicke Jiang Y. et al. J Bone Miner Res 2003

48 Teriparatid Zulassung 2003 " Zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko " Zur Behandlung der Osteoporose bei Männern mit hohem Frakturrisiko " Zur Behandlung der mit einer syst. Langzeitglucocortikoidtherapie assoziierten Osteoporose bei Männern und Frauen mit hohem Frakturrisiko " Behandlungsdauer 24 Monate

49 Teriparatid- Erstattungskriterien " Gelbe Box, Ansuchen nur über osteolog. Ambulanz möglich " Erstattung bei Patientinnen mit progredienter Knochenbruchkrankheit, wenn trotz adaequat geführter, mehr als 2 Jahre währender antiresorptiver Therapie Wirbelkörperfrakturen auftreten.

50 VERO-Studie Effects of 24 Months Treatment of Teriparatide Compared with Risedronate on New Fractures in Postmenopausal Women with Severe Osteoporosis: a Randomised, Double-Dummy, Double Blind, Multicenter, Clinical Trial Kendler, Marin et al, The Lancet 2018

51 Vero-Studie: Studiendesign Teriparatid 20ug täglich für 24 Monate Postmenopausale Frauen mit " T-score <-1,5 " 1 schwere oder 2 moderate WKF Risedronat 35mg 1w wöchentlich für 24 Monate -> Primärer Endpunkt: neue Wirbelkörperfrakturen -> Sek. Endpunkte: gepoolte neue und verschlechterte WKF gepoolte klinische Frakturen non-vertebrale Fragilitätsfrakuren

52 VERO-Studie: Ergebnisse Neue Wirbelkörperfrakturen Gepoolte neue+ Verschlechterte Wirbelkörperfx Gepoolte klin. Frakturen Nicht vertebrale Fragilitätsfx Teriparatid 20ug Risedronat 35mg 5,4% 12% P< RR % 12,9% P<0.001 RR ,8% 9,8% P<0.001 RR % 6,1% P 0.99 RR 0.66

53 Teriparatid: Sequenztherapie wichtig Eastell, Journal of Bone and Mineral 2008

54 Therapiedauer, Sequenztherapie und Therapiepause

55 Therapiedauer " Nachgewiesener Therapienutzen: - Bisphosphonate: 3-5 Jahre - Denosumab: 3 Jahre - Raloxifen: 8 Jahre - Teriparatid: 2 Jahre

56 Therapiedauer " Nachgewiesener Therapienutzen: - Bisphosphonate: 3-5 Jahre - Denosumab: 3 Jahre - Raloxifen: 8 Jahre - Teriparatid: 2 Jahre -> WAS DANN?

57 Sequenztherapie oder Therapiepause?

58 Sequenztherapie oder Therapiepause? " Bei Medikamenten mit rasch reversibler Wirkung ( Denosumab, Teriparatid) -> Sequenztherapie dringend notwendig " Bei Bisphosphonaten, die längerfristig im Knochen persistieren -> Therapiepause unter Umständen möglich -> bei anhaltend hohem Risiko: Sequenztherapie

59 Therapiedauer & Therapiepause The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment of Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-Pivotal Fracture Trial (PFT) Black DM et al., JBMR, 2012

60 Black DM et al., JBMR, 2012 Frakturinzidenz Morphometrische Wirbelkörperfrakturen Kein Unterschied bei klinischen Wirbelkörperfrakturen!

61 Black DM et al., JBMR, 2012 Frakturinzidenz Non-Vertebrale Frakturen

62 Management der Osteoporose bei Bisphosphonat-behandelten Patienten Postmenopausale Frauen mit 5a oraler oder 3a iv Bisphosphonatbehandlung (BP) Hüft-, Wirbelkörper- oder multiple andere osteoporot. Frakturen vor oder unter Therapie! Neuerliche Nutzen-Risiko-Bewertung! Überlege die Fortsetzung der BP oder! Wechsel auf eine alternative Therapie! Re-Assessment alle 2-3 a Hüft BMD T-Score oder Hohes Frakturrisiko! Neuerliche Nutzen-Risiko-Bewertung! Überlege die Fortsetzung der BP bis zu 10 a oder! Wechsel auf eine alternative Therapie! Re-Assessment alle 2-3 a! Medikamentenpause in Betracht ziehen! Re-Assessment alle 2-3 a Adler RA et al., JBMR 2016

63 Verlaufskontrollen Ohne spezifischer Therapie " Nach 1Jahr, wenn Änderung um 0,5 T-Score relevant " Nach 2 Jahren, wenn Änderung um 1,0 T-Score relevant Mit spezifischer Therapie " Nach 2 jähriger Therapie " Nach osteoporotischer Fraktur unter Therapie " Bei neu aufgetretenen klinischen Risikofaktoren Leitlinie Dachverband für Osteologie

64 Danke für Ihre Aufmerksamkeit!

65 Take home message: Diagnostik " Diagnose soll neben DXA auch Anamnese, klin. Untersuchung, Labor und ev. Röntgen enthalten " TBS gibt uns Informationen über die Mikroarchitektur und hilft, das Frakturrisiko besser einschätzen zu können " Berrechnung des 10 Jahres Frakturrisiko mittels FRAX und DVO- Risikomodell erleichtert Therapieentscheid

66 Take home message: Therapie " Basistherapie: Calciumreiche Ernährung +/- Supplemente, Vitamin D und körperliche Aktivität " Spezifische Therapeutika: BP, Denosumab, Teriparatid " Therapiedauer, Sequenztherapie und Therapiepause hängen vom verwendeten Therapeutikum und von der individuellen Risikokonstellation ab " Kontrollintervalle sollten in Abhängigkeit der therapeutischen Konsequenz gesetzt werden

67 The prospective Fracture Intervention Trial Long-term Extension (FLEX) study Postmenopausale Frauen Alter: Jahre Vorangehend 4-5 Jahre Alendronat Post-hoc Analyse nur der Plazebogruppe N = 437 DC Bauer et al., JAMA Intern Med. 2014

68 DC Bauer et al., JAMA Intern Med Knochendichte zum Zeitpunkt des Alendronat-Absetzens

69 Schmerzreduktion unter Teriparatid Jakob et al, Eur J Endocrinol 2012

70 Denosumab Pause nach 2 a Therapie Knochenresorption (Crosslaps CTX) Bone HG et al., JCEM 2011

71 PTH und Teriparatid- Unterschiede in der Wirkung

72 Frakturreduktion unter Teriparatid Jakob et al, Eur J Endocrinol 2012 J Endocrin Jan; 166(1): 87 97

73 MRONJ: Risikofaktoren " Mangelnde Mundhygiene " Paradontale Erkrankungen " Rauchen " Alter >65Jahre " Glukokortikoide " Radiatio " CTX " Zahnextraktionen, Implantatanlage Positionspapier zur medikamentenassoziierten Kieferosteonekrose Wiener Medizinische Wochenschrift Februar 2016