Das Mammakarzinom. Bedeutung der minimalen Tumorresterkrankung

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1 Das Mammakarzinom Bedeutung der minimalen Tumorresterkrankung Prof. Dr. Sabine Kasimir-Bauer Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe Universitätsklinikum Essen

2 Prozentualer Anteil der häufigsten Tumorlokalisationen an allen Krebsneuerkrankungen in Deutschland 2012 (Robert-Koch-Institut, 2012).

3 Sylvie Van der Vaart Miriam Pielhau Kylie Minogue (Verstorben 2016) Sheryl Crow Christina Applegate Cynthia Nixon

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6 Das Mammakarzinom Häufigster bösartiger Tumor der Frau Etwa jede 8. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an Brustkrebs 30% aller Neudiagnosen (~72.000/Jahr) versterben im selben Jahr 30% aller N0 (Lymphknoten-negativen) Patientinnen erleiden ein Rezidiv

7 Metastasierungsmodell beim Mammakarzinom Isolierte disseminierte TZ (DTC) Befinden sich im Latenzzustand = Dormancy Relative Resistenz gegen Chemotherapie REZIRKULATION METASTASENBILDUNG Mikrometastasen im Steady State Pantel et al., Nat. Rev Clin. Oncol 2009

8 DTCs und CTCs kann man zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung finden!

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10 Vorgehen bei Metastasierung Histologische Sicherung der Metastase, falls möglich.

11 Warum? Bei 40% der Patientinnen Unterschied zwischen Prädiktiven Markern von Primärtumor und Metastase. Biopsie führt bei 20% der Patientinnen zu Änderungen der Therapie. Simmons et al., SABCS 2007 #3118

12 Therapieentscheidung aufgrund prädiktiver Marker des Primärtumors. Untersuchungen am Brusttumor - Östrogenrezeptor - Progesteronrezeptor - HER2 (25-30%)

13 DAKO-Score und 4 Genkopien FISH (positiv) 0/1+ (negativ) 3+ (positiv)

14 Wer darf Herzeptin /Trastuzumab erhalten? DAKO-Score: 3+ DAKO-Score: 2+ (FISH-positiv) Anti-HER2-Therapie verbessert signifikant die Prognose der Patientinnen. =

15 Häufig gestellte Fragen zu DTCs?? Zuverlässige Nachweismethode?? Prognostische Bedeutung?? Therapeutische Optionen

16 Knochenmarkaspiration

17 Materialaufarbeitung Dichtegradient (Ficoll) Zentrifugation Mononukleäre Zellen + Tumorzellen Zytozentrifugation von 1-2 x 10e6 Zellen

18 25%-positive Patientinnen Detektion

19 Synnestvedt et al., BCRT 2013

20 Prognostische Bedeutung der DTCs

21 Prognostische Bedeutung der DTCs DCIS 16% Keine prognostische Bedeutung! Banys et al., Breast Cancer Res Treat, 2014

22 Prognostische Bedeutung der DTCs Zum Zeitpunkt der Primärdiagnose 2014 N=3141 Pat. Erstdiagnose DTC-pos: 25%

23 Entscheidende Kriterien DTZ im Knochenmark sind von der Prognose her mit dem Lymphknotenstatus gleichzusetzen. DTC im Knochenmark zum Zeitpunkt der Primärdiagnose sind mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. DTC werden durch Chemotherapie, selbst Hochdosis- Chemotherapie häufig nicht eliminiert (nicht-proliferierende Zellen).

24 Therapieentscheidung aufgrund der Oberflächeneigenschaften des Primärtumors. Therapiert wird die minimale Tumorresterkrankung, reflektiert durch DTC und CTC! Untersuchungen am Brusttumor =?

25 HER2-neg. primary tumor HER2-pos. Tumorzelle 20% der Patientinnen: Dako-Score 0, 1+ / pos Tumorzellen

26 Einsatz von Bisphosphonaten Hohe und lang anhaltende Anreicherung im Skelettsystem Osteoporoseschutz Verminderung von Skelettmetastasen Bartl & Frisch 2001

27 Wie wirken Bisphosphonate? Bisphosphonate Osteoklasten Lunge Blutweg Tumorzellen Leber

28 Studie der Frauenklinik Seit 1998: Jeder Patientin mit der Primärdiagnose Brustkrebs und einzelnen Zellen im Knochenmark wurde für 2 Jahre Clodronat empfohlen. N=398 Patientinnen Erstdiagnose ? Zellen im Knochenmark Keine Zellen im Knochenmark

29 Analyse von DTZ nach Bisphosphonattherapie mit Clodronat Studie der Frauenklinik Essen Jan 2008 Aug 2009 N=61 Patientinnen N = 21/61 Patientinnen mit Erstdiagnose N = 40/61 Patientinnen mit Erstdiagnose N = 49/61 (80%) der Patientinnen hatten Clodronat über mindestens 2 Jahre eingenommen

30 Detektion von DTZ im Knochenmark 2-10 Jahre nach Erstdiagnose 36/38 (95%) Clodronat 15/23 (65%) Clodronat

31 Behandlung DTZ-positiver Patientinnen DTC nach 6 Monaten Ibandronat DTC nach 12 Monaten Ibandronat Hoffmann, Kasimir-Bauer et al., Anticancer Res 2011

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33 Welche Patientin erhält Bisphposphonate, unabhängig von DTCs im Knochenmark? Patientinnen, die > 60 Jahre Patientinnen, die mindestens 5 Jahre postmenopausal sind Zoledronsäure, 4mg, 2 x im Jahr, 3 Jahre! Bei Vorhandensein von DTCs: Clodronat mg tgl für 2 Jahre

34 N=525 Pat, Erstdiagnose Gesamtüberlebensrate: 92% (483/525 Pat) Rezidivrate: 12% (65/525 Pat)

35 Fazit: DTCs?? Zuverlässige Nachweismethode Ja!?? Prognostische Bedeutung Ja!?? Therapeutische Optionen Jein!

36 Zirkulierende Tumorzellen im Blut (CTCs

37 Häufig gestellte Fragen zu CTCs?? Sind CTCs maligne Ja!?? Gibt es schlafende CTCs Ja!?? Haben CTCs prognostische Bedeutung Ja!?? Sind prädiktive Marker von Primärtumor und CTCs identisch Nein!?? Gibt es eine Standardmethode zum Nachweis Nein!

38 Nachweismethoden Detektion: 1. Immage basiert 2. Molekularbiologisch Pantel und Panabieres, 2015

39 Welche CTCs (DTCs) werden als maligne eingestuft? Primärtumor Metastase Resistente CTCs/DTCs!

40 Helfen Bisphosphonate? CTC-positiv: n=3 n=4

41 Gibt es weitere Eigenschaften?

42 Gibt es weitere Eigenschaften? HER2-pos.Tumorzelle HER2-neg Primärtumor

43 Fazit: CTCs?? Standardmethode Nein!?? Zuverlässige Methoden Ja!?? Prognostische Bedeutung Ja!?? Therapeutische Optionen Nur innerhalb von klinischen Studien!

44 Warum wird Brustkrebs immer häufiger in jüngeren Jahren diagnostiziert? Aluminium im Deo?? Zum Zeitpunkt Tschernobyl (1986) im Kindesalter?? Palmöl in Lebensmitteln, z.b. Nutella