Blockbuster Medicine

Transkript

1

2 Stratifizierende Diagnostik als erster Schritt zur personalisierten Therapie Personalized Medicine Stratified Medicine Blockbuster Medicine Stratifizierende Medizin ist das Management einer Gruppe von Patientinnen mit gemeinsamen biologischen Eigenschaften ihres Tumor mittels molekularer Tests zur Findung der optimalen Therapie um das bestmögliche Überleben zu erreichen Jorgensen JT. Expert review of Molecular Diagnostics 2008: 8,

3 Vollautomatisierte Gentests in der Routine - Zielgenanalytik zur Molekularen Stratifizierung RNA Qualität aus FFPE Gewebe Reproduzierbarkeit der Assays Vollautomation ohne manuellen Deparaffinisierungsschritt Flexibler Probendurchsatz von 2 bis 192 Proben pro Lauf DNA, RNA & mirna aus Blut oder fixiertem Routinegewebe hohe Ausbeute & standardisiert hohe Qualität

4 Automation - Standardisierung & Prozesskontrolle & Präzision Reproduzierbarkeit & hohe Effizienz & flexibler Durchsatz

5 Applikation - Analytspezifische Protokolle & FFPE Dissektion FFPE Schnitt Lyse Bindung Magnetisierung Pufferwechsel Waschen Resuspendieren Magnetisierung Pufferwechsel Elution (DNA, RNA, mirna)

6 Assays - Molekulare Stufendiagnostik & Zielgenanalytik Brustkrebs Luminal Anti-Hormontherapie Chemotherapie? Nachsorge? Formalin fixiertes Tumorgewebe per normaler Post bei Raumtemperatur von Pathologie zu Molekularpathologie Breast Cancer STRATIFYER HER2 positiv Anti-HER2 & Chemo Anti-Hormontherapie? Nachsorge? Triple negativ Chemotherapie Intensiviert? Platinhaltig? Nachsorge? Molekulare Subtypen bestimmen Therapieentscheidungen (Sankt Gallen Experten Consensus 2011)

7 Genomweite Analysen der RNA Mengen haben Brustkrebssubtypen definiert Luminal B Luminal A Luminal B HER2 positiv Luminal A HER2 positiv Triple Negativ Triple Negativ Sorlie et al, PNAS 2001 Smid Sotiriou et al., & Pusztai Cancer, NEJM Res Überleben der molekularen Subtypen ist signifikant unterschiedlich Metastasierungsverhalten der molekularen Subtypen ist signifikant unterschiedlich

8 Erkenntnisse der RNA Analysen verändern die Leitlinien zur Brustkrebsbehandlung Goldhirsch et al., Annals of Oncology (2011) 22(8):

9 Assays - Molekulare Stufendiagnostik & Zielgenanalytik Brustkrebs Luminal Proliferation STRATIFYER Formalin fixiertes Tumorgewebe per normaler Post bei Raumtemperatur von Pathologie zu Molekularpathologie Breast Cancer STRATIFYER HER2 positiv 17q12 STRATIFYER Triple negativ Immune STRATIFYER Initiale Untersuchung des Tumorgewebes entscheidend

10 Anteil der Patienten [%] Molekulare Brustkrebssubtypen - Tumorbiologie entscheidend für Krankheitsverlauf Luminal Anti-Hormontherapie Chemotherapie? Nachsorge? Lymphknoten-negative Tumore und keine systemische Therapie Krankheitsfreie Zeit [Monaten] HER2 positiv Triple negativ Anti-HER2 & Chemo Anti-Hormontherapie? Nachsorge? Chemotherapie Intensiviert? Platinhaltig? Nachsorge? Zeitpunkt des Risikos wird von Tumorbiologie bestimmt

11 Proliferation STRATIFYER - Risikoabschätzung durch Proliferationsmessung Luminal Wirtz et al., Senologie 2011

12 Molekulare Proliferationsmessung - Vergleich mit konventionellen Parametern Faktor HR p-wert Lymphknoten 2.70 <0.001 RACGAP Chemother Alter ER Status (IHC) Tumorgröße Hist. Grade Ki-67 (IHC) PR Status (IHC) Gentest und nicht Standardtestung ist aussagekräftig

13 Anteil der Patienten [%] Molekulare Brustkrebssubtypen - Immunsystem bei niedrigen Hormonrezeptormengen ERBB2 positiv Triple negativ ER positive Patientinnen viele B-Zellen in ER negativen Patientinnen wenig B-Zellen in ER negativen Patientinnen Chemotherapiestudie Überlebenszeit [Monaten] Abwehrzellen sagen Ansprechen auf Chemotherapie und Überleben nach Chemotherapie vorher

14 Konventionelle Nachweisverfahren - Unklarheit bei wesentlichen Therapieparametern ER Immunhistochemie Her-2/neu Immunhistochemie Wasielewski et al., Virchows Arch 2008 Studiensituation ( = Idealfall) Ringversuchstestung aus 4 Jahren mit Tumoren ( = Realität ) Nachtestung bei unsicherer Diagnosestellung ggf. sinnvoll

15 Assays - Molekulare Stufendiagnostik & Zielgenanalytik Brustkrebs Luminal Proliferation STRATIFYER Formalin fixiertes Tumorgewebe per normaler Post bei Raumtemperatur von Pathologie zu Molekularpathologie Breast Cancer STRATIFYER HER2 positiv 17q12 STRATIFYER Triple negativ Immune STRATIFYER Molekulare Subtypen und subtypspezifische Tumorbiologie

16 Molekulare Tests in der Routine - Private Krankenkassen und Beihilfen erstatten Kosten Breast Cancer STRATIFYER Immune STRATIFYER 17q12 STRATIFYER Molekulare Analytik nach FFPE Dissektion als Entscheidungshilfe

17 Diagnose Brustkrebs und Entscheidungsfindung Bestimmung des molekularen Subtyps: Luminal A /B, Her-2/neu positiv oder Triple Negativ Risikoabschätzung, Therapie & Nachsorge, Bedeutung der Zellteilungsaktivität Einfluss der Immuninfiltration Nachtestung der Hormonrezeptoren bei schwieriger Befundlage mittels Immunhistochemie (IRS 0-4) Anti-Hormontherapie & Nachsorge Nachtestung von HER2 & TOP2A in Stanzbiopsien, bei Uneindeutigkeit nach IHC & FISH, Polysomien Anti-HER2 & Chemotherapiekombination

18