Ein Jahr EndoPredict in der Schweiz - Erfahrungen aus der Klinischen Praxis. Prof. Dr. Joachim Diebold
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- Ingrid Schwarz
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1 Ein Jahr EndoPredict in der Schweiz - Erfahrungen aus der Klinischen Praxis Prof. Dr. Joachim Diebold
2 Beim Mammakarzinom ist die Analyse von prädiktiven Faktoren Standard Östrogen Rezeptor HER2
3 Mammakarzinom Subgruppen entsprechend der Expression prädiktiver Faktoren Häufigkeit* Molekulare Taxonomie ER + HER2 78% Luminal A+B ER + HER2 + 8% HER2 ER HER2 + 6% HER2 ER HER2 8% basal like Herceptin / Chemo Chemo +/ * Daten des Zentralschweizer Krebsregisters (n = 422)
4 Seit der Studie NSABP B-20 ist klar, dass ein Teil der Patientinnen mit ER+ N0 Mammakarzinom von einer Chemotherapie profitiert N0, ER+ Mammakarzinome Mittleres Alter 50 Tamoxifen vs. MF+Tamoxifen vs. CMF+Tamoxifen Tamoxifen + Chemotherapie war mässig effektiver als Tamoxifen 5 Jahre 5% Anmerkung: Studienkollektiv enthielt HER2+ Fälle! Fisher JNCI
5 Chemotherapie des Mammakarzinoms: aktuelle Situation im Kanton Luzern ER - HER2 - ER - HER2 + ER + HER2 + 33% der Patientinnen mit ER+ HER2- Mammakarzinom erhalten eine Chemotherapie ER + HER ER + HER2 - ER + HER2 + ER - HER2 + ER - HER2 - ChTh ChTh Daten des Zentralschweizer Krebsregisters 422 invasive Mammakarzinome Kanton Luzern nur Fälle mit vollständigen Angaben zu prädiktiven Faktoren und Therapie
6 St. Gallen 2011 Statement zur Chemotherapie beim ER+ HER2- Mammakarzinom St. Gallen 2011 verzichtet auf tabellarische Guideline Luminal A Typ: eher keine Chemotherapie Chemotherapie für Luminal B (HER2 negativ) Typ, wenn Grading G3 Ki67 hoch N+ (> 3 positive Lk) Hochrisiko-Gensignatur
7 Grösse der Niedrigrisikogruppe beim Vergleich verschiedener klinischer Leitlinien in den Kohorten ABCSG-6 und ABCSG-8 absence of distant recurrence NCCN P(LogRank)=0.119 Hazard ratio: 2.16 ( ) low risk 0.1 high risk months 6 % Low Risk absence of distant recurrence German S P(LogRank)=0.014 Hazard ratio: 2.20 ( ) low risk 0.1 intermediate/elevated months 15 % Low Risk numbers at risk: numbers at risk: absence of distant recurrence P(LogRank)<0.001 Hazard ratio: 2.78 ( ) St. Gallen 0.2 low risk 0.1 high risk months 19 % Low Risk Dubsky et al. Ann Oncol 24:640 (2013) numbers at risk:
8 ER+ Mammakarzinom: Ausgangssituation Unbefriedigende Situation: grosse Gruppe von Patientinnen, für die insgesamt die Chemotherapie nur einen moderaten Vorteil bringt Unklar, welche Patientin wirklich von einer Chemotherapie profitiert Die Zahl der Patientinnen ist klein (< 20%), denen auf der Basis von Guidelines mit ausreichender Evidenz eine Chemotherapie erspart werden kann Aktuell erfolgen Therapieentscheidungen der Kliniker nach bestem Wissen und Gewissen bei unsicherer Datenlage. Somit grosser Bedarf für eine Biomarker - gestützte personalisierte Medizin Einen Marker, der den Benefit von Chemotherapie vorhersagen kann, gibt es wohl nicht Prognostische Aussagen sind möglich Aufgabe: Welche Patientinnen haben ein so geringes Risiko für Metastasen, dass eine Chemotherapie mit grosser Wahrscheinlichkeit keinen grossen Nutzen hat
9 Immunhistologische Panels haben prognostische Aussagekraft Mammostrat getestet im Kollektiv der Studien NASBP B14 und B20, TEAM (Bartlett et al. JCO 2012 Oct8) 5 IHC Marker: p53, HTF9C, CEACAM5, NDRG1, SLC7A5: jeweils positiv / negativ Kombination in einem mathematischenalgorithmus IHC4 Score getestet im Kollektiv der ATAC-Studie (Cuzick JCO :4273ff ) 4 IHC Marker: Östrogenrezeptor: Score 0-10 Progesteronrezeptor: Score 0-10 HER2: positiv / negativ Ki67: Prozent Kombination in einem mathematischen Algorithmus
10 Immunhistologische Prognose-Panels beim Mammakarzinom: Fehlende Standardisierung IHC4 Score Cuzick (JCO 2011): «Lack of reproducibility of IHC assays is, however, an issue of concern in considering extension of the use of IHC4 to other laboratories.» Mammostrat Bartlett (JCO 2012): «Additional studies on the reproducibility of observer assessment of the Mammostrat assay would clearly be of value, but we have evidence that IHC markers can be reliably assessed by multiple observers with adequate training.» Erfahrungen der AG Gynäkopathologie der SGPath (PLoS one 2012): Reproduzierbarkeit der Ki67 Bestimmung ist limitiert
11 Ki67 in G2 Mammakarzinomen (Luzerner Erfahrung) Case 1 Case Case 3 Case Case 5 Case
12 Ki67 in G2 Mammakarzinomen (Luzerner Erfahrung) Case 1 Vergleichstafel (Zählung durch Prof. Viale, Mailand) Case Case 3 Case Case 5 Case
13 PLoS one 7(5):e37379 (2012) PLoS ONE Hohe Interobserver-Variabilität der Ki67-Werte bei mässig differenzierten (G2) Mammakarzinomen (kappa ) Nicht allein zu erklären durch unterschiedliche Definition Ki67-positiver Kerne Art des Zählens (Abschätzen vs. exaktes Auszählen) unterschiedliche IHC-Protokolle für mib1 unterschiedliche Auswahl der Tumorareale
14 Genexpressions-Tests beim Mammakarzinom Eric Winer ASCO 2013
15 «To date, data on the predictive value of any of the genomic tests are scarce. However, it is important to note that none of these tests was developed to be a predictive` marker for chemotherapy benefit.» TAILORx and MINDACT trial: «These trials were not designed, nor statistically powered, for evaluating the interaction between the magnitude of benefit of chemotherapy and the genomic test.»
16 Genexpressions-Test im Vergleich PAM50 (ROR), Oncotype Dx RS (GHI), Rotterdam 76 (ROT76) und Mammaprint (NKI70): Alle Test sind in der Lage, Patientinnen mit niedrigem Risiko für Metastasen zu identifizieren. Prat A Proc ASCO 2011 #502
17 EndoPredict «eigentlich eine Fehlbezeichnung» meint mein Onkologe macht keine Prädiktion über den therapeutischen Effekt einer Chemotherapie... identifiziert hingegen Patientinnen mit günstiger Prognose ein «negativer Prädiktor» Filipits CCR
18 EndoPredict - prognostische Aussagekraft unabhängig vom Grading Grad 1 Grad 3 Grad 2 Auch in der G3- Gruppe statistisch signifikante Aufspaltung in High/Low-Risk Filipits CCR
19 EndoPredict - prognostische Aussagekraft unabhängig vom Nodalstatus nodal negativ nodal positiv Filipits CCR
20 EPclin liefert signifikante prognostische Informationen zusätzlich zum T-Stadium, N-Status, Grading, Ki67 c-index als Maßstab für prognostische Power
21 EndoPredict : Abschätzung des Metastasen-Risikos in den Studien ABCSG-6 und ABCSG-8 EP Score EPclin Score Low Risk High Risk Low Risk High Risk Nodalstatus + Tumorgrösse 10% Molekularer Fingerabdruck des Tumors Kombination aus EP Score + klassische Marker T und N
22 EndoPredict im Vergleich zu den klinischen Leitlinien - EPclin: Vergrößerung der Niedrigrisikogruppe von 19 % auf 63 % absence of distant recurrence NCCN P(LogRank)=0.119 Hazard ratio: 2.16 ( ) low risk 0.1 high risk months 6 % Low Risk absence of distant recurrence German S P(LogRank)=0.014 Hazard ratio: 2.20 ( ) low risk 0.1 intermediate/elevated months 15 % Low Risk numbers at risk: absence of distant recurrence St. Gallen P(LogRank)<0.001 Hazard ratio: 2.78 ( ) low risk 0.1 high risk months 19 % Low Risk numbers at risk: absence of distant recurrence EPclin P(LogRank)<0.001 Hazard ratio: 5.11 ( ) low risk 0.1 high risk months 63 % Low Risk numbers at risk: numbers at risk:
23 EndoPredict in AGO-Guidelines 2013 LoE 2009 II I I II AGO Breast Committee. Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer. Recommendations online.de
24 M. J. Piccart-Gebhart
25 Martine J. Piccart-Gebhart, Miami Annual Breast Cancer Conference, March 7-10, 2013
26 EndoPredict Test: Ablauf im Labor Tumorprobe RNA Isolation EndoPredict Test Auswertung FFPE-Gewebeprobe: 10 µm Schnitt >30% Tumoranteil (benachbarter HE-Schnitt) RNA-Isolation: Manuell (Siemens) Automatisiert (Siemens) Turn around Time < 8 h RT-qPCR: Pipettieren der Platten RT-PCR-Lauf Auswertung und Bericht: Einladen in Auswertungssoftware Automatisierte QC Ausdruck Befund 3h, 12 Proben 4h, 48 Proben 2h pro Messung 15 min
27 EndoPredict : Funktionsweise Zellteilung assoziierte Gene Hormonrezeptor assoziierte Gene
28 EndoPredict - Amplifikationsprofile
29 EndoPredict - EP-Score als molekularer Fingerabdruck (vereinfacht)
30 EndoPredict - Report EP Score molekularer Fingerabdruck Klinische Parameter Tumorgrösse + Nodalstatus EPclin Score
31 EndoPredict : Luzerner Erfahrungen Einführung: April/Mai 2012 in enger Abstimmung mit der Medizinischen Onkologie (Prof. Stefan Aebi) 2012/05-12: 43 Test-Aufträge Luzerner Kantonsspital (Brustzentrum): n = 15 8 Partnerspitäler der Zentralschweiz: n = 11 Andere: n = 17 Alle Tests erfolgreich durchgeführt
32 Validierung des EndoPredict -Tests in Luzern
33 EndoPredict -Test in Luzern: Klinisch-pathologische Konstellationen, die zu einer Testbestellung führten* Tumor pt1c G2 N+, aber Nur 1 Lk - Metastase bzw. Mikrometastase pt1a oder pt1b, aber N+ und/oder G3 und/oder Ki67 >15% pt2, aber Ki67 << 15% * ausschliesslich bei folgenden Patientinnen Tumor ER-positiv, HER2-negativ mit maximal 3 befallenen LK (postmenopausal) Zustimmung zur Chemotherapie wahrscheinlich keine schwerwiegende Komorbidität
34 EndoPredict am Luzerner Brustzentrum Nr. Alter Tumor (mm) Grad Ki67 Pos. Lk (Zahl, Grösse) EndoPredict- Risiko Chemo M (1mm) Low Nein M High Ja (1.8mm) M High Ja (0.4mm) M (8mm) Low Nein M Low Nein M High (1.5mm) M Low Nein M High Ja M Low Nein M Low Nein (0.35mm) M (70mm) High Ja M Low Nein M Low Nein M Low Nein
35 EndoPredict am Luzerner Brustzentrum Nr. Alter Tumor (mm) Grad Ki67 Pos. Lk (Zahl, Grösse) EndoPredict- Risiko Chemo M (1mm) Low Nein M High Ja (1.8mm) M High Ja (0.4mm) M (8mm) Low Nein M Low Nein M High (1.5mm) M Low Nein M High Ja M Low Nein M Low Nein (0.35mm) M (70mm) High Ja M Low Nein M Low Nein M Low Nein
36 ER 100% PR 40% Ki67 19% M : 64 J pt1b (9mm) G2 pn1a (1/1) (sn) (8mm) ER + HER2 - Klinische Konsequenz: KEINE Chemotherapie
37 ER 95% PR 50% Ki67 20% M : 63 J pt1c (19mm) G2 pn1mi (1/5) (sn) (0.4mm) ER + HER2 - Klinische Konsequenz: CHEMOTHERAPIE
38 ER 100% PR 60% Ki67 16% M : 62 J pt1c (15mm) G3 pn0 ER + HER2 - Klinische Konsequenz: KEINE Chemotherapie
39 EndoPredict - wann und warum? Technische Aspekte Der Wert von Genexpressionsanalysen für Therapieentscheidungen beim Mammakarzinom ist inzwischen akzeptiert. Für die grundsätzliche Robustheit der Methode spricht die Tatsache, dass die verschiedenen verfügbaren Test alle funktionieren. Eine methodisch valide immunhistologische Alternative steht aktuell nicht zur Verfügung. Der Genexpressionstest EndoPredict ist methodisch sehr gut validiert, als einziger Test lokal durchführbar und nach unserer Erfahrung im Routineeinsatz robust.
40 EndoPredict - wann und warum? Klinisch-pathologische Aspekte Die Aufnahme von EndoPredict in das Portfolio einer Pathologie macht nur nach Absprache mit den klinischen Partnern (Gynäkologie, Onkologie) Sinn. EndoPredict wird bei klinisch-pathologischen Konstellationen eingesetzt, in denen die Guidelines keine eindeutige Therapieentscheidung ermöglichen. EndoPredict stärkt die lokale Zusammenarbeit zwischen Pathologie und ihren klinischen Partnern und Patientinnen. Der Test wird lokal und zeitnah durchgeführt. Die Pathologin / der Pathologe beteiligt sich am Tumorboard aktiv an der Diskussion über die Indikation zur Chemotherapie.
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