Therapie der Osteoporose bei alten Menschen

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1 Therapie der steoporose bei alten Menschen Manfred Schubert-Zsilavecz Goethe-Universität, Frankfurt am Main Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie 1

2 Knochen 220 Knochen, 15% des Körpergewichtes Stütz- und Fortbewegungsfunktion Schutzfunktion Mineraldepotfunktion Knochen zeigen hohe Belastbarkeit und Elastizität Knochen Der Knochen ist ein dynamisches rgan mit hoher Durchblutung und Stoffwechselaktivität: Kalziummobilisation im Rahmen der Kalziumhomöostase Ersatz von Knochengewebe Adaptation an Belastungsanforderungen Reparatur beschädigten Knochens ( Mikrofrakturen ) 2

3 Bild: Rainer Bartl, steoporose Reiner Bartl, steoporose, Thieme 2001 Bild: Rainer Bartl, steoporose 3

4 Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie Geschichte Quelle: Österreichisches Biographisches Lexikon und biographische Dokumentation 4

5 Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie Definition Die steoporose ist eine systemische Skeletterkrankung, die durch eine niedrige Knochenmasse und eine mikroarchitektonische Verschlechterung des Knochengewebes charakterisiert ist, mit einem konsekutiven Anstieg der Knochenfragilität und der Neigung zu Frakturen. Sind bereits eine oder mehrere Frakturen als Folge der steoporose aufgetreten, liegt eine manifeste steoporose vor. Die klinische Bedeutung der steoporose liegt im Auftreten von Knochenbrüchen und deren Folgen. Hongkong-Definition

6 Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie Knochendichtemessung - steodensitometrie Die Knochendichtebestimmung ist eine Gehaltsbestimmung des Mineralsalzgehaltes der Knochen. DXA-Methode (Dual X-Ray-Absorptiometrie) Lendenwirbel und Hüftknochen Die DXA-Knochendichtemessung stellt fest, wie stark die Knochen die Röntgenstrahlen abschwächen. Je poröser die Knochen sind, desto durchlässiger werden sie für Röntgenstrahlen. Die Menge der Röntgenstrahlen, die die Knochen durchdringen, wird in Beziehung zu dem Knochendichtewert von jungen, gesunden Erwachsenen gesetzt. Dieses Maß heißt dann T-Wert (T-Score). 6

7 T-Werte T-Wert bis 1 normal, T-Wert 1 bis 2,5 (steopenie). steoporose: T-Wert < 2,5 Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie 7

8 Prävalenz, Inzidenz und Folgen Die Prävalenz einer steoporose auf der Grundlage der WH- Definition einer erniedrigten Knochendichte (T-Wert < -2,5) liegt bei postmenopausalen Frauen bei etwa 7% im Alter von 55 Jahren. Sie steigt auf 19% im Alter von 80 Jahren an. Die jährliche Inzidenz nichtvertebraler Frakturen liegt bei 50- bis 79- jährigen Frauen in Deutschland bei 1,9% und bei den Männern im gleichen Alter bei 0,7%. Die jährliche Inzidenz von nachweisbaren Wirbelkörperbrüchen beträgt in dieser Altersklasse etwa 1% bei den Frauen und 0,6% bei den Männern. Die Inzidenz von Wirbelkörperfrakturen und nichtvertebraler Brüche nimmt mit dem Lebensalter exponentiell zu. Prävalenz, Inzidenz und Folgen Die nichtvertebralen Frakturen sind überwiegend sturzbedingt. Die Wirbelkörperbrüche treten z.t. unter Alltagstätigkeiten auf. Wirbelbrüche sind bei älteren Personen, insbesondere bei Männern, aber ebenfalls oft sturzbedingt. Etwa 30% der älteren Männer und postmenopausalen Frauen, die eine Fraktur erleiden, weisen in internationalen Studien auch eine erniedrigte Knochendichte (T-Wert < -2,0) auf, so dass die steoporose bei dieser Personengruppe als wesentliche behandelbare Ursache für das Entstehen der Fraktur anzusehen ist. 8

9 Häufigkeit von Knochenbrüchen Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie 9

10 steoporose Einteilung Einteilung nach der Ausdehnung Einteilung nach dem Knochenumsatz (low, high und very high turnover) Einteilung nach Alter und Geschlecht Einteilung nach der Ätiologie Einteilung nach dem Schweregrad Einteilung nach der Knochenhistologie Postmenopausale (Typ I) steoporose Häufigste Form, tritt auf zwischen 50 und 75 als Folge des Ausfalls der varfunktion. Etwa 30% aller Frauen erkranken nach der Menopause an steoporose. Verstärkte Rekrutierung und Ansprechbarkeit der steoklasten Knochen reagierte empfindlicher auf die resorptiven Effekte des Parathormons. Verstärkter Abbau des spongiösen Knochens im Bereich der Wirbel und des berschenkels mit Erhöhung der Frakturneigung. Auch bei Männern kann ein hormonbedingter Knochenschwund auftreten. 10

11 Senile (Typ II) steoporose Die postmenopausale steoporose geht stufenlos in die senile Form über. Sie repräsentiert v.a. den Alterungsprozess (Involution) und ist mit einer Abnahme der steoblasten verbunden. Weiter ursächliche Faktoren sind Immobilität, ein defekter Vitamin-D- Metabolismus und ein leichter sekundärer Hyperparathyreoidismus. Tritt nach dem 70. Lebensjahr auf und ist bei Frauen nur mehr 2- mal häufiger als bei Männern. Auch kortikale Knochen werden abgebaut, mit Betonung der Schenkelhals-, Radio- und Beckenfrakturen. 80% aller Brüche in diesem Altersabschnitt Agenda Knochen Geschichte Definition der steoporose Knochendichtemessung Prävalenz, Inzidenz und Folgen steoporose Einteilung nach verschiedenen Kriterien Leitlinie - Pharmakotherapie 11

12 Leitlinie Leitlinie 12

13 Klinische Risikofaktoren für osteoporotische Frakturen Allgemeine Risiken Lebensalter, Geschlecht, Wirbelkörperfrakturen, Nichtvertebrale Frakturen nach dem 50. Lebensjahr, proximale Femurfraktur bei Vater oder Mutter, multiple intrinsische Stürze, Immobilität, Nikotinkonsum, Untergewicht, Kalzium/Vit-D- Mangel, Homozystein-, Folsäure- und Vitamin B 12 -Mangel, hs-crp Risiken durch spezielle Grunderkrankungen Cushing-Syndrom, primärer Hyperparathyreoidismus, Wachstumshormonmangel bei Hypophyseninsuffizienz, Hyperthyreose, Diabetes mellitus Typ 1, RA, B-II-Magenresektion oder Gastrektomie, Epilepsie Risiken durch eine medikamentöse Therapie Antiandrogene Therapie, Aromatasehemmer, rale Glucocorticoide, Glitazone, Medikamente die Stürze begünstigen, PPI PPI steigern das Hüftfrakturrisiko bei Raucherinnen 13

14 PPI steigern das Hüftfrakturrisiko bei Raucherinnen Indikationen für eine spezifische medikamentöse Therapie Eine spezifische medikamentöse Therapie wird unabhängig vom Lebensalter und vom Geschlecht empfohlen, wenn das 10-Jahresrisiko für Wirbelkörper- und proximale Femurfrakturen > 30% beträgt und die T-Werte am proximalen Femur oder am Schenkelhals erniedrigt sind WH-gestützter nline-rechenalgorithmus (FRAX-Risikoanalyse, Bei einer für T-Werte < 2,0 belegten durchschnittlichen medikamentösen Fraktursenkung von 30-40% für die Summe aller Brüche entspricht dies je Behandlungsdauer von fünf Jahren einer NNT von etwa 15 für die Verhinderung einer Wirbelkörper- und/oder peripheren Fraktur. 14

15 Empfehlungen für eine medikamentöse Therapie Nach inadäquaten Wirbelkörperfrakturen Hochdosis-Therapie mit oralen Glucocorticoiden Eine medikamentöse Therapie wird empfohlen bei einer Therapie mir oralen Glucocorticoidenn in einer TD von > 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent für 3 oder mehr Monate wenn gleichzeitig ein T-Wert von 1,5 oder geringer vorliegt. Niedrige Knochendichte mit spezifischen Risikofaktoren Schwellenwerte der T-Werte für eine Pharmakotherapie Nach inadäquaten Wirbelkörperfrakturen Hochdosis-Therapie mit oralen Glucocorticoiden Eine medikamentöse Therapie wird empfohlen bei einer Therapie mir oralen Glucocorticoidenn in einer TD von > 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent für 3 oder mehr Monate wenn gleichzeitig ein T-Wert von 1,5 oder geringer vorliegt. Niedrige Knochendichte mit spezifischen Risikofaktoren 15

16 Basistherapie - Kalzium Umsetzung der generellen Maßnahmen zur Prophylaxe von Frakturen, psychosoziale Betreuung Eine tägliche Zufuhr von 1000 mg Kalzium täglich mit der Nahrung ist ausreichend Nur wenn die empfohlene Kalziumzufuhr mit der Nahrung nicht erreicht wird, sollte eine Supplementierung durchgeführt werden. Die Gesamtzufuhr aus Nahrung und Supplementen sollte 1500 mg nicht überschreiten. Weniger ist mehr! Kalziumcitrat ist tendenziell besser bioverfügbar als Kalziumcarbonat Basistherapie Vitamin D Serum-25-Hydroxy-Vitamin-D-Konzentrationen < 20 ng/ml bzw. 50 nmol/l liegen bei 50% der Patienten vor und sind mit vermehrten Stürzen und Frakturen verbunden. Serumkonzentrationen von 20 ng/ml 25-Hydroxy-Vitamin D und höher lassen sich durch IE Vitamin D pro Tag erreichen. Eine messwertgesteuerte Substitution wird nicht generell empfohlen. DGE-Grenzwerte: Mangel: < 12 ng/ml entsprechend 30 nmol/l Gut: > 20 ng/ml entsprechend > 50 mmol/l Vervierfachung der Referenzwerte von 5 auf 20 Mikrogramm als tägliche Zufuhr (nicht Säuglinge) 16

17 Vitamin D aktuelle Daten Arzneistoffe, deren fraktursenkende Wirkung in der Postmenopause belegt ist Alendronat (Fosamax ), Ibandronat (Bonviva ), Östrogene, Teriparatid (rhpth1-34, Forsteo ), Parathormon (PTH1-84, Preotact ), Raloxifen (Evista ), Risedronat (Actonel ), Strontiumranelat (Protelos ), Zoledronsäure (Aclasta ) Für alle Arzneistoffe ist eine Verminderung von Wirbelkörperfrakturen über 3 Jahre in ähnlichem Umfang nachgewiesen. 17

18 Arzneistoffe, deren fraktursenkende Wirkung in der Postmenopause belegt ist Für Alendronat, Ibandronat, Östrogene, Teriparatid, Risedronat, Strontiumranelat und Zoledronat ist auch eine Verminderung peripherer Frakturen nachgewiesen. Protelos 18

19 Protelos Protelos Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der Pharmakovigilanz der europäischen Arzneimittelbehörde EMA (PRAC) empfiehlt das Ruhen der Zulassung von Strontiumranelat. Laut einer Pressemitteilung der EMA verursacht Strontiumranelat verglichen mit Placebo pro 1000 Patientenjahre vier zusätzliche schwerwiegende Herzerkrankungen, darunter auch Infarkte, sowie vier zusätzliche Thromboembolien. Dem gegenüber stehe ein mäßiger Nutzen in der steoporosetherapie. Laut PRAC verhindert Strontiumranelat pro 1000 Patientenjahre fünf nicht spinale Frakturen, 15 neue Wirbelbrüche und 0,4 Hüftfrakturen. Empfehlung des PRAC geht an den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP). 19

20 Bisphosphonate 1865 Erste Synthese 1970 Beginn der pharmakologischen Erforschung (Fleisch) H P - P - H R 1 R 2 P C P H - - H Fleisch, Russell, Francis: Science (1969) 165: Bisphosphonate H H 3 C P C P H - - H Cl Cl P C P H - - H Cl H H P - C S P - H H 2 N H P C P H - - H H 2 N H P C P H - - H Etidronat Clodronat Tiludronat Pamidronat Alendronat H 3 C N H CH 3 Ibandronat P C P H - - H N H H P - C P - H Risedronat N H H P - N C P - H Zoledronat 20

21 Wirkmechanismus der Bisphosphonate Zelluläre Effekte N-haltige Bisphosphonate Blockade des Mevalonatstoffwechsels Bisphosphonate - Unterschiede Affinität bei Zoledronat Alendronat Ibandronat Risedronat Etidronat K L /10 6 Lmol -1 am stärksten 3.5 ph: 7.4 HAP * 1 * 0.5 Clodronat am schwächsten 0 * * Clod Etid Ris Iban Alen Zol Modifiziert nach G.H.Nancollas et al, Bone, 2005 * p<0.002 vs Risedronat 21

22 Hemmung der FPPS Bisphosphonate - Unterschiede 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Alendronat Ibandronat Risedronat In vitro Untersuchung zur Hemmung der FPPS aus Rinderhirn durch 0,3 µm Alendronat, Ibandronat oder Risedronat Risedronat hemmt die FPPS stärker als Alendronat oder Ibandronat 1. van Beek ER, et al, Bone 2003; 33: Fosamax und Generika 22

23 Zoldedronsäure Bisphosphonate Was muss beachtet werden? Schlechte intestinale Absorption (1-5%) Kurze HWZ im Blut ( min) Schnelle Aufnahme ins Knochengewebe Sehr lange Speicherung im Knochen (Jahre) Renale Elimination (50-80%) Therapiedauer Kiefernekrosen 23

24 Östrogene Selektive Östrogenrezeptormodulatoren 24

25 Wirkmechanismus von Denosumab Prolia Behandlung der steoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko. Denosumab vermindert signifikant das Risiko für vertebrale, nichtvertebrale und Hüftfrakturen. Denosumab vermindert bei Männern mit Prostatakarzinom unter Hormonablationstherapie signifikant das Risiko für vertebrale Frakturen. 25

26 Arzneistoffe zur Therapie der steporose Für den Mann sind Alendronat und Risedronat, sowie Zolendronat und Teriparatid zur Therapie der steoporose zugelassen. Es ist eine ähnliche Frakturwirksamkeit wie bei der Frau anzunehmen. Zugelassen zur Therapie einer glukokortikoidinduzierten steoporose sind Alendronat, Risedronat, Zoledronat, Teriparatid. Die Behandlung eines Hypogonadismus mit Testosteron sollte ab einer Serumkonzentration von < 200 mg/dl (< 6,9 mmol) erwogen werden, gegebenenfalls in Kombination mit Bisphosphonaten. Arzneistoffe zur Therapie der steporose Im höheren Lebensalter > 80 Jahre scheint die relative Effizienz der Fraktursenkung proximaler Femurfrakturen abzunehmen. Aber die Effizienz der Senkung vertebraler Frakturen ist auch im hohen Lebensalter unvermindert, so dass die Gesamteffizienz der medikamentösen Fraktursenkung auch ihm hohen Lebensalter hoch ist!! Gilt nicht für Östrogene, Raloxifen, Denosumab Extrapolation der Daten für Männer 26

27 Vielen Dank! 27