Osteoporose. Osteoporose hat eine hohe Morbidität und Mortalität. Mortalität nach Schenkelhalsfraktur. BONE-EVA-Studie 2006

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1 Osteoporose Welche ntwicklungen gibt es und welche Therapieoptionen ergeben sich daraus? BO-VA-Studie 2006 M. Beyer Praxis für ndokrinologie ürnberg Aus: Inzidenz von Schenkelhalsfrakturen in Deutschland Inzidente Schenkelhalsfrakturen Männer Frauen Osteoporose hat eine hohe Morbidität und Mortalität 41% der Pat. mit WK-Fraktur benötigen Hilfe 1. 20% der Pat. mit SH-Fraktur sind für den Rest des Lebens pflegebedürftig 2. 20% der Pat. mit SH-Fraktur versterben im ersten hr nach Fraktur 3 (Männer bis 30%). Bis 2050 wird sich die Inzidenz mehr als verdoppeln! Quelle: Bericht über Osteoporose in der uropäischen Gemeinschaft (1999) 1. Leidig Bone Min. 8:217, Dolan Osteopor. Int 8:611, Meyer Osteopor. Int 11:220, 2000 Mortalität nach Schenkelhalsfraktur rhöhtes Frakturrisiko bei prävalenten Wirbelkörperfrakturen % der Patienten RR=5.1 # RR=7.3 # 0 # p< >1 >2 Zahl der prävalenten Wirbelkörperfrakturen Cooper et al, Calcif Tissue Int (2000) 66 (suppl. 1): P-259 Meyer H.., et al.,osteoporos Int 11:228-32,

2 Wichtige rkenntnisse der letzten hre: Osteoporose ist eine ganz unspezifische Reaktion des Knochens auf eine Vielzahl von Störungen Bewegungsmangel Baustoffmangel (Calcium, Vitamin D) Störung des Knochenstoffwechsels (Medikamente, Menopause, andere Hormone u.v.m.) Der Knochen kann sich bis ins hohe Alter an wechselnde Kräfte anpassen 10-hres- Fraktur-Risiko > 20% DVO Leitlinien 2009 Basisdiagnostik incl. Knochendichtemessung (DXA-Methode) 10-hres- Fraktur-Risiko > 30% Basistherapie (Ca, Vit D, Bewegung) Spezifische medikamentöse Therapie 20%iges 10-hres-Frakturrisiko nach DVO Was folgt aus der Risikofeststellung? Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund Osteodensitometrie (DXA) WS und OSH, der schlechteste Wert zählt rfassung von WK-Frakturen Röntgen, nicht immer einfach zu beurteilen Basislabor (wenn T< -2, WK-Frakt., klin. Hinweise) BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance) lektrophorese, ygt, TSH Fakultativ Testosteron (m), Vitamin D3 Aus: DVO Leitlinien2009 Kurzfassung, Aus: DVO Leitlinien2009 Kurzfassung, Calcium i. Serum lektrophorese anorg. Phosphat Kreatinin (iweiß i.u.) BSG, Blutbild Alkal. Phosphatase TSH Osteoporose-Basislabor Hyperkalzämie prim. Hyperparathyreoidismus Knochenmetastasen Skelettinfiltration bei Leukämie Plasmozytom paraneoplastische Produktion von PTHrP Hypokalzämie sek. Hyperparathyreoidismus prim. Hypoparathyreoidismus iereninsuffizienz hämatologische Systemerkrankungen Kollagenosen Osteomalazie Hepato- / Cholangiopathie Hyperthyreose Weiter geht s mit der Basistherapie Calcium vorwiegend durch die rnährung (!) Mineralwasser Milchprodukte Lebensstil, rnährung, Untergewicht vermeiden fast kostenlos! Bewegung Muskelaufbau, Ausdauer, Sturzprophylaxe Medikamentenrevision Glitazone, Corticoide, Sedativa... Vitamin D 1 Kps Dekristol/Woche (ca. 18 /hr) 3 Trpf Vigantol/die (ca. 18 /hr) Aus: DVO Leitlinien2009 Kurzfassung, 2

3 Indikationen zur Spezifischen medikamentösen Therapie Wirbelkörperfrakturen (ohne inadäquates Trauma) Singulär oder multipel Keine Abhängigkeit vom Lebensalter Hohes Risiko für weitere Frakturen! Tabelle zur Abschätzung des Frakturrisikos ach Alter und DXA-Befund (Knochendichte) Zusätzliche Risikofaktoren... Indikationen zur Spezifischen medikamentösen Therapie (wenn nicht ohnehin WK-Frakturen vorliegen) Aus: DVO Leitlinien2009 Kurzfassung, Aus: DVO Leitlinien2009 Kurzfassung, Therapie-Indikationen nach DVO-Leitlinie 2009 Ohne WK-Frakturen Frauen (Alter) > 75 Männer (Alter) > 85 Mit WK-Fraktur -2,0 bis -2,5 T-Score, DXA-Werte -2,5 bis -3,0-3,0 bis -3,5-3,5 bis -4,0 < -4,0 Rasche Therapie wichtig da hohes Risiko inzelfraktur 2. oder 3. Grades (Höhenminderung > 25%) unabhängig von T-Score oder Alter Multiple WK-Frakturen Grad und T-Score < -2.0 Fraktur-Risiko jenseits der Knochendichte Franken C., Heinen,., kob, F. (2002): Osteoporose Fortbildung Interaktiv. CDROM, BLÄK ine (Kurz-)Geschichte vom Knochenstoffwechsel Unser Modell: Darsteller: Abbauende Zellen () Osteozyten Aufbauende Zellen () Ruhende Zellen (Osteozyten) 3

4 s begann mit dem Knochenabbau Hemmung der seit ca 1984 Bisphosphonate bringen bereits arbeitende O.Kl. zur Strecke Sie werden danach wieder im Knochen eingelagert und warten auf die nächsten O.Kl. Funktionstüchtige Bisphospohonate Oral schlechte Verfügbarkeit (1 2%) Wöchentliche Gabe reicht aus Bei empfindlicher Magen-/Darmschleimhaut und Ösophagusläsionen problematisch Intravenös Bioverfügbarkeit ++, aber sehr lange Halbwertzeiten Vierteljährliche oder jährliche Gabe Deutlich teurer Cave Kieferoperationen? stimulieren? (Fluoride früher) Strontium (2 g abends) Parathormon (tgl. subcutan) Strontium Induziert die Herstellung der Knochenmatrix Stimuliert die Wird bei der Knochendichtemessung mit gemessen (als höhere Dichte!) Macht vorwiegend bei Low turnover des Knochenumsatzes Sinn Parathormon (tgl. s.c.) Stimuliert bei diskontinuierlicher Gabe die (bei ständiger Überproduktion eher die ) Zulassung für 18 bis 24 Monate ebenwirkungen, teuer... ach wie vor Reservepräparat 4

5 eue rkenntnisse seit dem hrtausendwechsel RAK-Ligand vorstufe, noch nicht mit RAK- Ligand besetzt Osteoprotegerin Funktionstüchtige RAK-Ligand Osteoprotegerin vermindert durch Östrogene Raloxifen vorstufe, noch nicht mit RAK- Ligand besetzt Damit verlagerte sich das wissenschaftliche und pharmakologische Interesse hin zum Steuerung der Bindeglied zu Bewegung, Medikamenten, Hormonen, ntzündungen usw. stimuliert durch Östrogene(/Testo) Bewegung, Calcium Raloxifen vermindert durch Parathormon, ntzündungsfaktoren Cortison Funktionstüchtige Versuch der Kontrolle vorstufe, noch nicht mit RAK- Ligand besetzt xperimentelle Gabe von Osteoprotegerin Problematische Kinetik Schwierige Dosisfindung Teils erhebliche ebenwirkungen Synthetisches Osteoprotegerin RAK-Ligand Denosumab Funktionstüchtige 5

6 Denosumab (Prolia ) Osteozyten sind nicht langweilig! 60 mg halbjährlich subcutan ach kurzer Zeit massiver Rückgang der Knochenabbau-Marker Seit der inführung in Deutschland ca Patienten, extrem wenig ebenwirkungen Zurzeit 6-hresdaten verfügbar ach dem Absetzen rascher Wiederanstieg der aktivität Zulassung für Osteoporose-Männer geplant werden zu Osteozyten (und produzieren eine große Anzahl von den Knochenstoffwechsel beeinflussenden Substanzen) Reaktion der Osteozyten auf Druck und Zug am Knochen Bewegung Wegweiser zur Osteoporosetherapie? Stimuliert die Osteozyten zur Weitergabe von Informationen an die... Kräftigt die Muskulatur, die wiederum den Knochen bewegt (Zug und Druck) und dort den Aufbau fördert (...) Verbessert die Koordination 6

7 Patient(in) mit nachgewiesener Osteoporose Anamnese, Untersuchung Differentialdiagnostik durch Basislabor BKS, Blutbild, Ca, Phoph., alk. Ph, Krea(-clearance) lektrophorese, ygt, TSH, bei Männern Testosteron Differentialtherapie unter Berücksichtigung des zu erwartenden Knochenumsatzes... Hoher Umsatz: Knochenabbau bremsen ( antiresorptiv ) iedriger Umsatz: Knochenaufbau stimulieren ( formativ ) icht nur reine Spekulation: rwarteter erhöhter Umsatz: Menopause Glucocorticoid-Therapie Immobilisation Oft hypogonade Männer rwarteter niedriger Umsatz Oft Männer ohne Hypogonadismus Oft therapierefraktäre menopausale Frauen Therapie indiziert Differentialdiagnostik immer erforderlich! Spezialisten sind gefordert bei: Mann low turnover logische Indikation, Zulassung in Sicht Strontiumranelat nein effektiv Teriparatid Sonstige Formen Kausale Therapie? high turnover ja Sonstige Frau Antiresorptiv: /Denosumab nein effektiv ja klimakt. Beschw. ++ Östrogene Menopause. Risiko Mamma-Ca Raloxifen Fortführung der antiresorptiven Therapie Sekundären Osteoporosen icht medikamentös bedingter Hypercortisolismus Hypophyseninsuffizienz Hyperparathyreoidismus Plasmozytom usw. Therapieresistenten rezidivierenden Frakturen Männern mit niedrigem Knochenumsatz (häufiger als man gedacht hat) Männern mit ausgeprägtem Hypogonadismus (Klinefelter-Syndrom, Hypophyse?) Basistherapie: Bewegung, (ahrungs-)calcium, Vitamin D Konzept der konsequenten Suche nach sekundären Störungen und Orientierung am Knochenumsatz Verlauf bei Frauen Insgesamt ca Knochendichtemessungen (DXA, LWS) von rfassung der Patienten, die mehrfach am gleichen Gerät gemessen wurden 2553 Frauen 432 Männer Filterung derjenigen Patienten mit einem Ausgangs-T-Score < -2, Frauen 300 Männer Heinen, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DG Symposium München 2000 Heinen, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DG Symposium München

8 Verlauf bei Männern Wer macht das Rennen bei der antiresorptiven Hemmung der? Heinen, Beyer M, Hellrung I, Riedner-Walter I; 44. DG Symposium München 2000 Vergleich Bisphosphonate - Denosumab Bisphosphonate Cave iereninsuffizienz Oral möglich (Vorteil?) Oral relativ preiswert Cave Magen- Darmprobleme Kiefernekrosen (selten!) Compliance bei i.v.-gabe hoch Denosumab iereninsuffizienz kein Problem Subcutan Teurer Keine Magen- Darmprobleme Kiefernekrosen (selten!) Compliance hoch (wegen s.c.-applikation) STAD-Studie Vergleich der Verläufe der messbaren Knochendichte Alendronat oral vs. Denosumab s.c. Unterschiedliche Skelettareale LWS (Corticalis 25%) Hüfte (Corticalis 75%) Distaler Radius (Corticalis 95%) Vorbehandlung mit Alendronat > 6 Monate Vorphase 1 Monat mit Alendronat, Vit D und Calcium KendlerDL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 Studien-Design der STAD-Studie BMD-ZuwachsimVergleichzwischen Alendronat(oral) und Denosumab beivorbehandeltenmenopausalen Frauen (STAD Studie) A L 6 M O A T S C R I G 1 Monat Vor- Phase: AL 70 mg /Woche mg Calcium + mindest 400 IU vitamin D R A D O M I Z A T I O Studien-Monate Denosumab s.c. 60 mg/halbjährl. n = 253 Calcium und Vitamin D Alendronate PO 70 mg /Woche n = D D R S T U D I Studiengruppe 504 postmenopausale Frauen vorbehandelt mit Alendronat 70 mg/woche oder Äquivalent über 6 Monate T-Score 2.0 und 4.0 an LWS oder Hüfte Primärer ndpunkt Änderung der BMD der Hüfte (gesamt) nach 12 Monaten Sekundäre ndpunkte Änderung der BMD von LWS und Radius nach 12 Monaten Änderung der Serum CTX-I nach 3 Monaten Percent Change From Baseline (Least Squares Mean ±95% CI) LWS Hüfte(gesamt) 1/3 Radius (secondary LWS endpoint) (primary Hüfte endpoint) (secondary 1/3 Radius endpoint) ~25% cortical ~ 75% cortical ~ 95% cortical * * * * Study Month Study Month Study Month *P< 0.05 *P *P= P< 0.01 P< AL = Alendronat; BMD = Knochendichte; CTX-I = Type 1 C-Telopeptid Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25: nach: KendlerDL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81 Denosumab 60 mg Q6M (n = 246) Alendronate70 mg QW (n = 241) 8

9 Vergleich Alendronat Denosumab bei der Porosität des corticalen Knochens Porosität des corticalen Knochens ist messbar durch hochauflösendes pqct (1) Unabhängiger Risikofaktor für die Verminderung der Widerstandsfähigkeit des Knochens (1) Denosumab erzielte eine niedrigere Porositätsentwicklung (1) Denosumab reduzierte die Knochenabbauparameter stärker (2) Denosumab erzielte einen stärkeren Dichtezuwachs (2) -2,89 Messung mit HiRes-pQCT Fortschreiten der Porosität 2,86 Placebo ( n = 72) Alendronat (n = 69 Denosumab (n=74) 5, Boyd et al, Bone 48 Suppl. 2, 162 (2011), 2. Seemanet al, J. Bone Mineral. Res. 25(8), 1886 (2010) Kiefernekrosen bei antiresorptiver Therapie inteilung in 3 Risikokategorien für -induzierte Kieferosteonekrosen 1. iedriges Risikoprofil (Prävalenz 0,1%) z. B. Alendronat oral oder Zoledronat 5mg/hr bei Osteoporose 2. Mittleres Risikoprofil (Prävalenz 1%) z. B. Zoledronat 4 mg/halbjahr bei therapieinduzierter Osteoporose 3. Hohes Risikoprofil (Prävalenz 1-19%) z.b. Zoledronat 4 mg /Monat bei ossären Metastasen und Mult. Myelom Prädisponierende Faktoren: Schlechte Mundhygiene, Infektionen, Chemotherapie, Cortison, i.v.-, Angiogenesehemmstoffe, Der Beginn einer notwendigen Osteoporosetherapie soll wegen der niedrigen OJreignisrate (Lo JC et al 2010 [2], Lo III] durch die zahnärztliche Prophylaxe nicht hinausgezögert werden. AWMF-Leitlinien -OJ, Stand April 2012 Kiefernekrosen bei Denosumab Problemzonen des Strontiumranelats (Protelos ) Rote Hand Brief Fa. Servier (2010 und 2012) Kontraindikation Thrombose(-risiko) Schwere Allergien (bis zu tödlichen Verläufen eines DRSS-Syndroms) Arzneimittelkommission Keine gesicherte Wirkung (bioptisch...) Überempfindlichkeitsreaktionen Teil des Knochenmassezuwachses ist durch Substanzeinlagerung erklärt (ca. 50%) Das Felsenberg-Register in Berlin spricht bei Osteoporose- Patienten ohne Tumorerkrankung 2011 von 1 auf ca Patienten unter Bisphosphonat-Therapie (mit Tumor ca. 1%) AWMF-Leitlinien -OJ, Stand April 2012 AWMF-Leitlinien -OJ, Stand April

10 Problemzonen des Parathormons (Forsteo, Preotact ) Preisdifferenz (ca Faktor 8 10 zu i.v. oder Denosumab ebenwirkungen Blutdruckanstieg Hypercalcämien Kopfschmerzen Zulassung wegen nicht auszuschließender cancerogener Wirkung auf 18 bzw. 24 Monate eingeschränkt Kosten der heute üblichen Osteoporose-Medikamente Substanz Wirkstoff P P/hr hrespreis Zulassung Alendronat Generikum 82, Männer, Frauen Residronat Actonel 117, Männer, Frauen Ibandronat Bonviva oral 58, Frauen Ibandronat Bonviva i.v. 152, Frauen Zoledronsäure Aclasta 561, Männer, Frauen Denosumab Prolia 318, Raloxifen vista 127,41 4,3 554 Frauen Strontiumranelat Protelos 140,00 4,3 608 Frauen Frauen, Männer nach Androgendeprivation Teriparatid 20 µg Forsteo 14, Männer, Frauen, max 18 Monate Parathormon 100 µg Preotact 18, Männer, Frauen, max 24 Monate Pamedronsäure Aredia dosisabhängig Tumorerkrankungen mit Osteolysen und Hyperkalzämie AWMF-Leitlinien -OJ, Stand April 2012 Preisangaben ohne Gewähr Zu guter Letzt... Hocheffektive Maßnahmen Teilweise massive ingriffe in den Knochenstoffwechsel Oft sehr teure Medikation ur nach weiterer Diagnostik (Basislabor als Minimum) und konsequenter Basistherapie verantwortlich einsetzbar Herzlichen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 10