Zytostatika GnRH-Antagonisten

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1 Zertifizierte Fortbildung Zytostatika GnRH-Antagonisten Der Wirkstoff Degarelix l. S. shutterstock.com (+ S. 4); r. S. Sebastian Kaulitzki / fotolia.com

2 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e Unter CME.springer.de können Leser von APOTHEKE + MARKETING Fortbildungspunkte sammeln: dazu einfach online die Fragen zu dem folgenden, praxisrelevanten Beitrag beantworten. Detaillierte Hinweise zur kostenlosen Teilnahme an der zertifizierten Fortbildung finden Sie auf Seite 48, in den Fragebogen einlesen können Sie sich auf Seite 49. CME cme.springer.de Das Prostatakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland. Die Erkrankung kann im Frühstadium durch Behandlungen wie Operation oder Strahlentherapie noch gut geheilt werden. In fortgeschrittenen Stadien wird zudem eine Behandlung angewandt, die eine Testosteronfreisetzung unterbindet. Ein neuer Wirkstoff, der an dieser Stelle ansetzt, wurde im letzten Jahr zugelassen. Jährlich erkranken etwa Männer an diesem Tumor. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 69 Jahren. Hat sich der Tumor dabei bereits in umliegendes Gewebe ausgebreitet oder haben sich Metastasen in Lymphknoten oder Knochen gebildet, wird zusätzlich zu Operation und/oder Strahlentherapie eine Hormonbehandlung notwendig. Bisher finden in der Behandlung des metastasierenden Prostata- und Mammakarzinoms hauptsächlich Gonadotropin-Releasinghormon-Agonisten (GnRH-Agonisten) Anwendung. Einen Fortschritt erbrachte 2008 der GnRH-Antagonist Abarelix* mit der unterdrückenden Wirkung der Testosteronfreisetzung. Seit Juni 2009 steht nun als Therapiealternative ein weiterer Antagonist mit veränderter Struktur dem deutschen Markt zur Verfügung. Der neue Wirkstoff Degarelix** unterliegt der Verschreibungspflicht und ist zur Behandlung von Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom als Injektionslösung zugelassen. Medizinische Chemie Degarelix ist chemisch gesehen ein synthetisches Dekapeptid, das als Gonadotropin- Releasing-Hormon-Antagonist (GnRH-Antagonist) wirkt. Es besitzt im Vergleich zum körpereigenen Gonadorelin (Gonadotropin-Releasing-Hormon) eine abgewandelte Aminosäure-Struktur. Die Substitution durch D-Aminosäuren erhöht die Aktivität und Wirkdauer am Gonadotropin-Releasing-Rezeptor. Im Präparat Firmagon liegt Degarelix als Acetat vor. Wirkmechanismus Die Testosteronproduktion unterliegt dem hormonellen Regelkreis und wird über die Peptidhormone GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormon) und LH (luteinisierendes Hormon) reguliert. GnRH stimuliert die Freisetzung von LH und weiterer Follikel- Stimulierender Hormone (FSH) aus der Hypophyse. LH regt die Testosteronsynthese an. Testosteron bindet in der Prostata an die Androgenrezeptoren und wird in 5α-Dihydrotestosteron umgewandelt, welches eine höhere Bindungsaffinität zu den Androgenrezeptoren besitzt. Testosteron fördert die Proliferation von Tumorzellen in der Prostata. apotheke+marketing

3 P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g GnRH Das vom Hypothalamus sezernierte Hormon steuert die Freisetzung der nachgeordneten Hormone LH und FSH und damit in einem nächsten Schritt auch von Testosteron. Androgendeprivation Der Entzug des Androgens Testosteron ist Ziel der Hormontherapie beim Prostatakarzinom. Pharmakokinetik Das Degarelix-haltige Arzneimittel bildet subkutan ein Depot, aus dem der Wirkstoff nach und nach frei gesetzt wird. Abbau und Elimination Degarelix wird biliär verstoffwechselt und mit den Fäzes ausgeschieden. PSA Das Prostata-spezifische Antigen ist nicht nur für die Diagnostik, sondern auch für die Therapiekontrolle wichtig. Degarelix greift in den hormonellen Zyklus ein. Der Wirkstoff bindet selektiv und reversibel an die Rezeptoren des GnRH in der Hypophyse. Infolgedessen wird die Freisetzung der Gonadotropine (LH, FSH) rasch gehemmt. Testosteron wird reduziert in die Hoden ausgeschüttet und der hormonabhängige Tumor nur noch eingeschränkt mit Testosteron versorgt (Androgendeprivation). Der Vorteil des Antagonisten gegenüber den Agonisten besteht darin, dass es nach Therapiebeginn nicht zu einem vorübergehenden Anstieg des Serum-Testosteron-Wertes kommt, der so genannte Testosteron-Surge also ausbleibt. Der Testosteronspiegel im Serum sinkt ähnlich wie bei einer chirurgischen Entfernung der Hoden, einer Orchiektomie, innerhalb weniger Tage deutlich und lang anhaltend ab. Nebenwirkungen wie Knochenschmerzen, Brustschmerzen oder Miktionsbeschwerden sind nicht zu erwarten. Bei regelmäßiger Anwendung kommt es zu einer anhaltenden reversiblen Testosteronsuppression. Klinische Pharmakologie Pharmakokinetik Firmagon bildet nach subkutaner Applikation spontan ein Gel unter der Haut, aus dem der Wirkstoff Degarelix gleichmäßig über mehrere Wochen ins Blut freigesetzt wird. Eine ausreichende Bioverfügbarkeit und infolgedessen eine therapeutische Wirksamkeit von Peptiden ist häufig nur durch die parenterale Applikation gewährleistet. Nach oraler Aufnahme würden die Peptide jedoch proteolytisch abgebaut und nasal gering bzw. dermal nicht resorbiert werden. Infolge der langsamen Freisetzung aus dem Depot erreicht Degarelix erst nach ungefähr 40 Stunden seinen maximalen Plasmaspiegel. Der Wirkstoff wird zu 90 Prozent an Plasmaproteine gebunden. Bei Gabe der Anfangsdosis von 240 mg beträgt die mittlere terminale Halbwertszeit ungefähr 43 Tage und bei Gabe der Erhaltungsdosis von 80 mg ungefähr 28 Tage. Degarelix unterliegt dem Abbau über Leber und Galle, Peptidfragmente werden hauptsächlich über den Fäzes ausgeschieden. Untersuchungen zufolge erfolgt die Metabolisierung von Degarelix unabhängig vom CYP450-System. Dosierung und Anwendung Die Behandlung mit Degarelix beginnt mit zwei 120-mg Injektionen zu je 3 ml, anschließend wird jeden Monat einmal eine 80-mg Injektion verabreicht. Vor der Injektion wird das Pulver aus Degarelix und Mannitol mit dem Wasser für Injektionszwecke in einer Durchstechflasche gelöst und vorsichtig geschwenkt, um Luftblasen zu vermeiden. Anschließend wird die Lösung nach Zusammendrücken der Bauchhaut tief subkutan injiziert. Die Lösung sollte nicht in eine Vene oder einen Muskel gespritzt werden. Die empfohlene Anwendungsdauer für Degarelix beträgt etwa ein Jahr, da keine weiterführenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit existieren.während dieser Therapie sollten regelmäßig die Blutspiegel von Testosteron und PSA (Prostata-spezifisches Antigen) überprüft werden. Das Antigen ist ein Enzym, welches vorwiegend in der Prostata gebildet wird und der Samenverflüssigung dient. Darüber hinaus dient der PSA-Wert als Gewebemarker in der Urologie und kann Hinweise auf eine Prostatavergrößerung geben. Älteren Patienten und Patienten mit schwerer Leber- oder Nierenfunktionsstörung wird empfohlen, das Medikament nur mit Vorsicht anzuwenden. Zu diesen Patientengruppen liegen nur wenige Untersuchungen vor. Bei leichten bzw. mittelschweren Leber- und Nierenfunktionseinschränkungen sind Dosisanpassungen nicht erforderlich. Auf eine vorübergehende Erhöhung der Lebertransaminasenwerte (ALT, AST und GGT) und Veränderungen der hämatologischen Werte (Hämatokrit, Kalium und Kreatinin) sollte bei der Therapie geachtet werden. Gegenanzeigen Das Arzneimittel darf nicht angewendet werden, wenn eine Überempfindlichkeit gegen Degarelix oder einen der sonstigen Bestandteile besteht. Die kardiale Sicherheit wurde in einer Vergleichsstudie mit Leuprorelin anhand von regelmäßigen l. S. o. shutterstock.com; l. S. u. shutterstock.com; r. S. o. shutterstock.com; r. S. u. fotolia.com 44 apotheke+marketing

4 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e EKG-Messungen untersucht. Dabei wurde festgestellt, dass beide Therapien eine Verlängerung des QT-Intervalls bewirken. Die QT-Zeit umfasst den Zeitraum vom Beginn der Depolarisation der Herzkammern bis zu deren Repolarisation und kann vor allem bei geschädigtem Herzmuskel verlängert sein. Patienten mit Herzrhythmusstörungen sollten nach Abwägung von Nutzen und Risiko die Therapie mit Degarelix nur unter Vorsicht anwenden. Gonadoliberin-Agonisten führen Untersuchungen zufolge zu einer verminderten Glukoseintoleranz und zu einer verminderten Knochendichte. Infolgedessen wird geraten, auch bei der Behandlung mit dem Antagonisten Degarelix regelmäßig den Blutglukose-Spiegel und die Knochendichte zu bestimmen. Konkrete Studien wurden diesbezüglich nicht durchgeführt. Nebenwirkungen Während der einjährigen Anwendung von Degarelix wurden sehr häufig Hitzewallungen und Gewichtszunahmen beobachtet. Diese Nebenwirkungen beruhen auf dem starken Abfall der Hormonspiegel. Darüber hinaus klagten Patienten häufig über Schlaflosigkeit, grippeähnliche Symptome und Schwindelgefühle. Schmerzen und Erytheme an der Injektionsstelle traten gelegentlich auf. Wechselwirkungen Arzneimittel oder Nahrungsmittel, die über das CYP450-Enzymsystem metabolisiert werden, können gleichzeitig zur Degarelix-Therapie angewendet werden. In-vitro- Untersuchungen zeigten bei dieser Kombination keine signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen. Allerdings liegen keine Studien in Bezug auf Interaktionen mit anderen Arzneimitteln vor. Die Anwendung von Antiarrhythmika der Klassen IA und III wie zum Beispiel Quinidin, Amiodaron oder Sotalol sollten jedoch sorgfältig abgewogen werden, da bekanntermaßen QT-Verlängerungen und eine Torsade-de-pointes-Tachykardie möglich sind. Schwangerschaft und Stillzeit Firmagon findet bei Frauen keine Anwendung. EKG Regelmäßige EKG-Untersuchungen sind unter der Therapie mit Degarelix notwendig. Nebenwirkungen Als Reaktion auf den raschen Abfall des Testosteronspiegels treten häufig Hitzewallungen sowie eine Gewichtszunahme auf. Wechselwirkungen Eine mögliche Interaktion mit Antiarrhythmika wie Sotalol oder Amiodaron muss beachtet werden. Pharmakoökonomische Aspekte Die Therapie mit Firmagon stellt eine weitere zukunftsorientierte Behandlung dar. Die durchschnittlichen Therapiekosten belaufen sich im Jahr auf etwa 2500 Euro. Verglichen mit dem 2008 auf dem Markt erschienenen ersten Antagonisten Abarelix sind die Kosten wesentlich geringer (jährliche Kosten etwa 4800 Euro). Darüber hinaus zeichnet sich Degarelix im Vergleich zu den GnRH-Agonisten wie zum Beispiel Leuprorelin dadurch aus, dass ein vorübergehend starker Anstieg des Testosteronspiegels ausbleibt. GnRH-Agonisten kurbeln das Hormonsystem kurzzeitig an und führen zu verstärkten unerwünschten Wirkungen wie Knochenschmerzen und Harnwegsobstruktionen. Dagegen müssten zusätzlich Antiandrogene eingenommen werden. Für den Patienten bedeutet es dementsprechend, bei der Anwendung von Degarelix keine weiteren Arzneimittel zur Testosteronhemmung einzunehmen. Aufgrund der wenigen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und vergleichsweise geringen Nebenwirkungen erweitert Degarelix die Therapiemöglichkeiten für Prostatakrebspatienten positiv. Die Anwendung des neuen Antagonisten auf längere Sicht wird sich nach Kosten- Nutzen-Abwägung zeigen. Bisher würde allerdings eine Therapie mit GnRH-Agonisten finanziell günstiger ausfallen. Klinik Diagnostik Früher wurde eine Krebserkrankung häufig erst erkannt, wenn sie weit fortgeschritten war. Durch immer bessere Untersuchungsmöglichkeiten wird gerade Prostatakrebs heute oft in einem sehr frühen Stadium entdeckt. Deshalb ist es für Männer sehr ratsam sich frühzeitig, allerdings auf eigene Kosten, untersuchen zu lassen. Therapiekosten Die Kosten für eine Behandlung mit Degarelix liegen niedriger als mit einem Wirkstoff aus der gleichen pharmakologischen Gruppe. Eine pharmakoökonomische Studie liegt jedoch noch nicht vor. Untersuchung Eine Vorsorgeuntersuchung auf Prostatakarzinom schließt eine digitale rektale Tastung sowie eine PSA- Bestimmung ein. apotheke+marketing

5 P h a r m a z i e Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g Gleason-Score Als Gleason-Score wird die histologische Beurteilung des Prostatagewebes bezeichnet, anhand der die Aggressivität des Tumors eingeschätzt wird. Zur Beurteilung der Prostata sollte der Arzt eine digitale rektale Untersuchung (DRU) durchführen. Diese Tastuntersuchung (Palpation) auf Unregelmäßigkeiten und Verhärtungen reicht allerdings für eine genaue Diagnose nicht aus. Ergänzend können so genannte transrektale Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden (TRUS), welche Hinweise auf Größe, Lage und Ausbreitung des Tumors geben. Zusätzlich wird eine PSA-Bestimmung als Früherkennungsmaßnahme empfohlen. Ein erhöhter PSA-Wert weist lediglich auf Veränderungen der Prostata hin. Eine Benigne Prostatahyperplasie (BPH), Entzündung der Prostata oder gar eine Infektion der Blase führen ebenfalls zu erhöhten PSA-Werten. Daher sind mehrmalige Untersuchungen erforderlich, um bei einem möglichen Tumor die Heilungschancen zu erhöhen. Patienten wird empfohlen sich bei Werten zwischen 2 und 4 ng/ml einmal pro Jahr untersuchen zu lassen. Ein Wert ab 4 ng/ml gilt als Grenzwert für die Wahrscheinlichkeit eines Prostatakarzinoms. Das Risiko gilt bei Werten ab 10 ng/ml als stark erhöht. Jedem auffälligen Befund folgt eine bioptische Untersuchung mit prophylaktischer Ciprofloxacin-Gabe gegen E-Coli. Es werden mehrere Stanzbiopsien des Prostatagewebes entnommen. Diese Biopsien geben Informationen darüber, ob es sich um Tumorgewebe handelt und wenn ja, wie aggressiv es ist (Gleason-Score). Die Einteilung richtet sich nach Wachstum und Metastasenbildung. Dabei wird der Grad der Abweichung der Tumorzellen von normalem Gewebe bewertet. Ein Gleason-Score von 6 wird als geringe, von 7 als mittlere und von 8 bis 10 als starke Aggressivität bewertet. Positive Ergebnisse erfordern weitere Untersuchungen auf Metastasen zum Beispiel in Lymphknoten. Mit Hilfe der Magnetresonanztomografie (MRT) oder Computertomografie (CT) lassen sich in räumlichen Bildern die befallenen Organe und Ausmaße des Tumors darstellen. Bei PSA-Werten über 10 ng/ml muss auf Knochenmetastasen per Skelettszintigrafie untersucht werden. TNM Anhand von Tumorgröße, Lymphknotenbefall sowie Metastasenbildung wird in der Onkologie das Tumorstadium festgelegt. Stadien der Tumorausdehnung T X T 0 T 1 T 2 T 3 T 4 Für die Diagnostik dient die Stadieneinteilung nach TNM-Klassifikation, welche unter anderem die Grundlage der ärztlichen Leitlinien bildet. Die Tumorklassifikation erfolgt anhand bildgebender Verfahren, wobei mit T die Ausdehnung des Tumors, mit N der Befall der Lymphknoten sowie mit M eine Metastasenbildung erfasst wird. Die Stadien T1 und T2, N0 und M0 werden unter der Bezeichnung lokal begrenztes Prostatakarzinom zusammengefasst. Das lokal fortgeschrittene Karzinom umfasst die Stadien T3 und T4, N0 sowie M0. Die Stadien N1 bis N3 und/oder M1 werden als fortgeschrittenes bzw. metastasiertes Prostatakarzinom bezeichnet. Für die prognostische Einschätzung des Tumors dienen die Parameter PSA, Gleason- Score und TNM-Klassifikation als Grundlage. Therapie nicht beurteilbar kein Tumor nachweisbar Tumor weder tastbar noch sichtbar, zufälliger Befund des Pathologen Tumor auf Prostata begrenzt Durchbruch der Prostatakapsel, extrakapsuläre Ausbreitung Tumorinfiltration der benachbarten Strukturen (Blasenhals, Rektum, Levator ani) N 0 keine Metastasen in benachbarten Lymphknoten N 1-3 Metastasen in benachbarten Lymphknoten M 0 keine Fernmetastasen M 1 Fernmetastasen vorhanden M 1b Knochenmetastasen Bei der Wahl der therapeutischen Möglichkeiten sind zunächst verschiedene Faktoren zu berücksichtigen. Dazu zählen das Alter, der allgemeine Gesundheitszustand und et- l. S. o. shutterstock.com; l. S. u. Dariusz T. Oczkowicz, ars digital media services / fotoliacom; r. S. o. shutterstock.com; r. S. u. shutterstock.com 46 apotheke+marketing

6 Z e r t i f i z i e r t e F o r t b i l d u n g P h a r m a z i e waige Begleiterkrankungen im Hinblick auf die Lebenserwartung des Patienten. Die wichtigsten Parameter für eine Prognose sind der PSA-Wert, die Ergebnisse der Prostatabiopsie sowie der klinischen Untersuchung. Die Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Urologie und Deutschen Krebsgesellschaft dienen Ärzten und Patienten als Instrument für die Früherkennung, Diagnose und Therapie des Prostatakrebses. Prinzipiell orientiert sich der Therapieansatz an der Tumorklassifikation. Ziel der Behandlung ist es, die Tumorausbreitung zu stoppen und die Lebensqualität des Patienten zu erhalten. Wenn Operationen und Strahlenbehandlungen als kurative (heilende) Therapien nicht ausreichend sind, gilt die Hormontherapie als Behandlung der Wahl. Bei der hormonellen Therapie bewirkt der Testosteronentzug sowohl eine Rückbildung des normalen Prostatagewebes als auch des Karzinoms. Dies ist notwendig, da ein Testosteronschub das Karzinomwachstum fördern kann. Ziel der antiandrogenen Therapie ist daher, die Testosteronkonzentration unter den Kastrationsbereich von 0,2 ng/ml zu bringen. In den vergangenen Jahren konnte durch den Einsatz von GnRH-Agonisten (z. B. Leuprorelin, Goserelin, Buserelin) und Antiandrogenen (z. B. Bicalutamid, Ciproteronacetat und Flutamid) in Einzel- oder Kombinationstherapien eine starke Besserung der Prognose für Prostatakrebspatienten erzielt werden. Der GnRH-Rezeptor-Antagonist Degarelix bietet Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom mit oder ohne Metastasen eine neue optimierte Behandlungsmöglichkeit. Studien zufolge werden Testosteronsuppressionen und PSA-Senkung schnell und effizient erzielt. Die rasche Wirkung ähnelt sogar einer Orchiektomie. Darüber hinaus treten im Vergleich zu GnRH-Analoga weniger Nebenwirkungen auf. Führen die geschilderten Behandlungsmöglichkeiten nicht zum gewünschten Erfolg, können klassische Chemotherapeutika eingesetzt werden. Insbesondere Zytostatika, die das Tumorwachstum verhindern, sind dann indiziert. Diese Behandlungsform führt in der Regel zwar nicht zu einer Heilung, kann den Krankheitsverlauf aber erheblich verzögern. Hormontherapie Die Hormontherapie ist ein wichtiger Pfeiler in der Behandlung des testosteronabhängig wachsenden Prostatakarzinoms. Klinische Pharmazie Studien In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Parallelgruppenstudie bekamen 610 Männer mit Prostatakrebs unterschiedlicher Stadien einmal monatlich entweder subkutan Degarelix oder intramuskulär den LHRH-Agonisten Leuprorelin injiziert. In der zwölfmonatigen Studie bewirkte Degarelix im Vergleich zu Leuprorelin eine deutlich raschere Unterdrückung des Serum-Testosterons und von PSA. Bereits nach drei Tagen erreichten 96 Prozent der Patienten einen Testosteronspiegel von 0,5 ng/ml, nach 14 Tagen waren es 100 Prozent. Zum Vergleich erreichten 18 Prozent der Leuprorelin-Patienten nach 14 Tagen diesen Wert, nach 28 Tagen waren es ebenfalls alle Teilnehmer. Die PSA-Werte waren bei den mit Degarelix behandelten Patienten um 64 Prozent gesunken, bei den mit Leuprorelin behandelten Patienten um 18 Prozent. Nach Auswertung der zwölfmonatigen Studiendauer konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit einem metastasierenden Karzinom oder PSA-Werten > 20 ng/ml (Baseline) schon nach einigen Tagen ein Ansprechen der Degarelix-Therapie zu verzeichnen war und die Behandlung eine lang anhaltende Wirkung zeigte. Der Vergleich mit dem Agonisten Leuprorelin zeigt eine ebenso gut verträgliche Alternative. Fortschritte vor allem in der medikamentösen Therapie haben dazu geführt, dass Prostatapatienten heutzutage in nahezu jedem Krankheitsabschnitt eine adäquate Therapie angeboten werden kann. * Abarelix Handelsname Plenaxis **Degarelix Handelsname Firmagon (Ferring Arzneimittel) Korrespondierende Autorin: Carina Morgenstern Institut für Klinische Pharmakologie Medizinische Fakultät Technische Universität Dresden, Fiedlerstraße 27, Dresden Kontakt: carina.morgenstern@gmx.net Studien 610 Probanden mit Prostatakrebs nahmen zwölf Monate an einer offenen, multizentrischen, randomisierten Parallelgruppenstudie teil. Online punkten Den Fragebogen zu diesem Text finden Sie online zur Beantwortung unter CME. springer.de bzw. zum Einlesen auf Seite 49. Genaue Hinweise zur Teilnahme finden Sie auf Seite 48. apotheke+marketing