Medikamentöse Therapie beim metastasierten hormon-sensitiven Prostatakarzinom: was gibt es Neues? DGHO Stuttgart

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1 Medikamentöse Therapie beim metastasierten hormon-sensitiven Prostatakarzinom: was gibt es Neues? DGHO Stuttgart PD Dr. Richard Cathomas Stv. Chefarzt Onkologie Kantonsspital Graubünden

2 Conflicts of interest Beratungstätigkeit: MSD, BMS, Roche, Janssen, Astellas, Amgen, Pfizer, Novartis Reiseunterstützung: keine Forschungsunterstützung: keine

3 Metastasiert Kastrations-naiv (mcnpc) Hormon-sensitiv = kastrations-naiv Schwerpunkte: - Androgendeprivation (ADT) - Form der ADT - Antiresorptive Therapie - ADT PLUS (Docetaxel vs Abiraterone)

4 Androgendeprivation beim mcnpc

5 mcnpc Androgendeprivation (ADT) als Erstlinientherapie Ansprechen: 80-90% der Patienten Mediane Ansprechdauer: 12 Monate PSA Nadir potenter prognostischer Marker James et al. Eur Urol 2015 Hussain M et al. J Clin Oncol 2006

6 Formen der ADT beim mcnpc Kastrationsbasierte Monotherapie Orchiektomie oder LHRH Analog (Agonist oder Antagonist) Weltweiter Standard Komplette (maximale) Androgenblockade (MAB) LHRH Analogon + Antiandrogen (Bicalutamid 50mg/d) Umstrittener Benefit (2-4%) für Survival Antiandrogen Monotherapie (Bicalutamid 150mg/d) Weniger Libido-/Erektionsverlust In metastasierter Situation weniger effektiv

7 4 aktuelle Fragen zur ADT LHRH Agonist vs Antagonist? Regelmässig Testosteron messen? Intermittierende vs kontinuierliche ADT? Warum nicht einfach Enzalutamid?

8 LHRH Agonist: - Downregulation - Initialer Flare - Lange Erfahrung LHRH Antagonist: - Direkte Hemmung - Kein Flare - Nur monatliche Gabe

9 LHRH Antagonist vs Agonist PSA failure HR 0.71; p=0.017 ABER: -Retrospektives Pooling von 5 Studien -Follow up 3-12 Monate; primärer Endpunkt Testosteron level -Mehrheitlich lokalisierte Erkrankung Klotz et al. Eur Urol 2014

10 Geringere kardiovaskuläre Toxizität mit LHRH Antagonist? Tombal ECC 2013: niedrigeres Risiko für CV Event mit Degarelix - Bislang nicht publiziert ABER: Smith et al. J Urology Kein Unterschied in CV Morbidität Degarelix vs Leuprolide

11 ABER: -Tombal et al. J Urol 2017: kein Unterschied für CRPC oder CSS nach Testosteronlevel in Jahr 1 -Sayyid et al Urology 2017: ungenügende Testosteronlevels bessern spontan PSA level mit Einfluss auf Outcome? Klotz et al JCO Level <0.7nmol/l im 1. Jahr: -CRPC -Cause spec. Survival 0.7nmol/l = 20ng/dl 1.7nmol/l = 50ng/dl

12 Intermittierende ADT der kontinuierlichen ADT nicht gleichwertig "not non-inferior" Hussain et al. SWOG 9346; NEJM 2013

13 Enzalutamide Monotherapie? Open label Phase II mit 67 Patienten (26 mit Metastasen) - Anhaltendes Ansprechen - Deutlicher Anstieg von LH und Testosteron Tombal et al. Eur Urol 2015/J Urol 2017 ABER: -Unklar ob besser als herkömmliche ADT -Wirksamkeit? Sicherheit? Kosten?

14 4 aktuelle Fragen zur ADT LHRH Agonist vs Antagonist? Prospektiv kein signifikanter Unterschied nachgewiesen Regelmässig Testosteron messen? Nein, erst bei V.a. Kastrations-resistenz Intermittierende vs kontinuierliche ADT? Kontinuierlich als Standard; intermittierend als Option Warum nicht einfach Enzalutamid? Interessant, nicht reif für die Klinik

15 Konsensuskonferenz St.Gallen APCCC 2017 Bevorzugte ADT bei high volume mcnpc? Bilaterale Orchiektomie Kombinierte Androgenblockade Initial LHRH Antagonist, Switch zu LHRH Agonist LHRH Antagonist LHRH Agonist

16 Sind diese Nuancen 2017 noch relevant?

17 2014/2015: Docetaxel mit OS Benefit! Chris Sweeney ASCO 2014/NEJM 2015 James N et al. ASCO 2015/ Lancet 2015

18 2017: Abiraterone mit OS Benefit! LATTITUDE 1199 pts Alle de novo high risk M1 Gleason 8-10; 3 Knochenmetas; visz. Meta STAMPEDE 1917 pts; heterogen! 52% M1; 97% de novo 20% N1M0; 28% N0M0 Keine Risikogruppen HR 0.62 M1 HR 0.63 Fizazi et al. ASCO 2017/NEJM 2017 James et al. ASCO 2017/NEJM 2017

19 Lattitude: Therapie bei Progress Zu spät? Current practice? Fizazi et al. ASCO 2017

20 Therapie bei Progress: zu wenig? Nick James ESMO 2017

21 1. Wer profitiert von ADT +? De novo M1 vs lokal fortgeschritten Daten für M0 nicht reif Metachron M1 unterrepräsentiert (0-27%), Biologie! M1: High risk/volume vs low risk/volume Lattitude: 2 von 3: Gleason 8-10, 3 Knochenmetas, viscerale Metas CHAARTED: 4 Knochen Metas ( 1 ausserhalb WS/Becken), viscerale Metas Keine Angaben für Stampede! High risk ODER high volume

22 2. Wer ist nicht eligible für ADT+? Lebenserwartung< 3 Jahre (median OS for ADT alleine 34 Mte) Ausschluss Docetaxel (de facto und per protocol): PS 2 (CHAARTED 1.5%) Neuropathie >G1; eingeschränkte KM Reserve Lebererkrankungen Ausschluss Abiraterone (de facto und per protocol): PS 2 (1% in Stampede, keine Info für Lattitude) Lebererkrankungen Herzerkrankung (Myokardinfarkt <6 Monate) Vorhofflimmern oder andere Rhythmusstörung

23 1.Wer profitiert von ADT+? 2.Wer ist nicht eligible für ADT +? 3.Docetaxel oder Abiraterone? - indirekter Vergleich - direkter Vergleich: ESMO 2017

24 Tx (duration, median) Key selection criterion LATITUDE (N=1199) ADT + Abi/P (24 months) High risk: 2/3 from Gleason >7, 3 bone mets, visceral CHAARTED (N=790) ADT + Doce (4.5 months) LV vs. HV ( 4 bone mets with 1 beyond spine/pelvis or visceral) Age (median) Visceral 20% 14% Median followup, mo HR OS 0.62 ( ) 0.61 ( ) Fizazi et al. NEJM 2017; Sweeney et al. NEJM 2015

25 STAMPEDE: Abi vs Doce ESMO 2017 Recruitment: Nov-2011 to Mar-2013 Reported: ESMO 2017 Published: (paper in development) Patients:189 SOC+DocP 377 SOC+AAP 566 patients randomised contemporaneously to either research arm Matt Sydes, ESMO 2017

26 Failure-free survival [driven by PSA failure] SOC+AAP HR (95%CI) All 0.51 (0.39 to 0.67) P-val < Interact n test SOC+DocP M (0.16 to 0.69) M (0.42 to 0.75) < SOC+DocP Even Pts ts SOC+AAP Event Pts s All Key: HR<1 favours SOC+AAP HR>1 favours SOC+DocP Interact n = test for interaction (heterogeneity of treatment effect) M M

27 Overall survival [primary outcome measure] SOC+DocP HR (95%CI) P-val Interact n test SOC+AAP All 1.16 (0.82 to 1.65) 0.40 M (0.58 to 3.93) 0.40 M (0.77 to 1.66) SOC+DocP Event Pts s SOC+AAP Event Pts s All Key: HR<1 favours SOC+AAP HR>1 favours SOC+DocP Interact n = test for interaction (heterogeneity of treatment effect) M M

28 Failure-free survival Favours SOC+AAP Favours SOC+DocP Head-to-head data in 566 pts (Nov-2011 to Mar-2013) Progression-free survival Strong evidence favouring Abiraterone Metastatic progression-free survival Weak evidence favouring Abiraterone Symptomatic skeletal events No good evidence of a difference Cause-specific survival Overall survival Hazard ratio ADT PLUS: Abiraterone oder Docetaxel Kein Unterschied für OS Unterschiede: Dauer mcnpc, NW, Therapiedauer Matt Sydes, ESMO 2017

29 Zusammenfassung ADT PLUS - PS 0-1; Lebenserwartung 3 Jahre - De novo M1 - Offenes Gespräch mit dem Patienten High risk/volume Fit für Docetaxel Docetaxel oder Abiraterone/Pred Unfit/unwilling für Docetaxel Abiraterone/Pred Low risk/volume Alleinige ADT Ausgewählte Fälle: Docetaxel oder Abiraterone/Pred Alleinige ADT Ausgewählte Fälle: Abiraterone/Pred Personal opinion RC

30 ...das ist noch nicht alles... Laufende Studien mcnpc PEACE I 916 pts; 4 arm: +/- RT, +/- Abi (+/- Doce) STAMPEDE Weitere Gruppen: +/-RT; +/- Abi/Enza (+/- Doce) ENZAMET 1100pts; +/- Enza (+/- Doce) Fragen: Kombination Docetaxel + Abiraterone Lokale Therapie Primärtumor Oligometastasen

31 Danke für die Aufmerksamkeit Schesaplana,