Das Prostata Karzinom Metastasiert! Hormonnaiv! Kastrationsresistent! Kampf auf allen Ebenen

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1 Das Prostata Karzinom Metastasiert! Hormonnaiv! Kastrationsresistent! Kampf auf allen Ebenen Lukas Manka Klinik für Urologie/Uroonkologie Städtisches Klinikum Braunschweig

2 Therapieoptionen Prostata-Ca 2010 Docetaxel Attard G et al. J Clin Oncol 2008;26: ; Attard G et al. Cancer Res 2009;69:

3 Post - Chemo COU-AA 301 AFFIRM ALSYMP. TROPIC

4 Pre - Chemo COU-AA 302 PREVAIL ALSYMP.

5 Therapieoptionen Prostata-Ca 2014 Cabazitaxel Abirateron Docetaxel Abirateron Enzalutamide Enzalutamide Radium Attard G et al. J Clin Oncol 2008;26: ; Attard G et al. Cancer Res 2009;69:

6 Therapieoptionen Prostata-Ca 2017 Was ist die richtige Sequenz Attard G et al. J Clin Oncol 2008;26: ; Attard G et al. Cancer Res 2009;69:

7 Pat Herr Meier 05/ /2014 PSA: 9.8 ng/dl Biopsie: 10/12 pos. Gleason 4+5 MRT: ct3 ct4 (Rektuminfiltration?) Bone-Scan: pos. Os pubis

8 Pat Herr Meier: 05/ /2014 PSA: 9.8 ng/dl Biopsie: 10/12 pos. Gleason 4+5 MRT: ct3 ct4 (Mets os pubis / keine LK) Bone-Scan: Oligometastasen (Os pubis) ECOG : 0 BPI: 0

9 05/1942 Optionen 2017? 1. Hormonmanipulation (LHRH Agonist/Antagonist) 2. Radikale Prostatektomie + LHRH 3. Chemotherapie mit Docetaxel + LHRH 4. Radiatio +/- chemotherapy + LHRH

10 05/1942 Optionen 2017? 1. Hormonmanipulation (LHRH Agonist/Antagonist) 2. Radikale Prostatektomie + LHRH 3. Chemotherapie mit Docetaxel + LHRH 4. Radiatio +/- chemotherapy + LHRH

11 Neoadjuvante Hormontherapie unbehandelt 3 Monate neoadjuvante LHRH Holzbeierlein et al. Am J Pathol Jan; 164(1):

12 Neoadjuvante Hormontherapie TEN-YEAR FOLLOW-UP OF NEOADJUVANT THERAPY WITH GOSERELIN ACETATE AND FLUTAMIDE PRIOR TO RADICAL PROSTATECTOMY FOR CLINICAL T3 AND T4 PROSTATE CANCER: UPDATE ON SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP STUDY 9109 Ryan K. Berglund, M.D.1, Catherine M. Tangen, Dr.P.H.2, Isaac J. Powell, M.D.3, Bruce A. Lowe, M.D.4, Gabriel P. Haas, M.D.5, Peter R. Carroll, M.D.6, Edith D. Canby-Hagino, M.D.7, Ralph devere White, M.D.8, George P. Hemstreet III, M.D.9, E. David Crawford, M.D.10, Ian M. Thompson Jr., M.D.11, and Eric A. Klein, M.D Urology March ; 79(3):. doi: /j.urology

13 Neoadjuvant Hormontherapie TEN-YEAR FOLLOW-UP OF NEOADJUVANT THERAPY WITH GOSERELIN ACETATE AND FLUTAMIDE PRIOR TO RADICAL PROSTATECTOMY FOR CLINICAL T3 AND T4 PROSTATE CANCER: UPDATE ON SOUTHWEST ONCOLOGY GROUP STUDY 9109 Ryan K. Berglund, M.D.1, Catherine M. Tangen, Dr.P.H.2, Isaac J. Powell, M.D.3, Bruce A. Lowe, M.D.4, Gabriel P. Haas, M.D.5, Peter R. Carroll, M.D.6, Edith D. Canby-Hagino, M.D.7, Ralph devere White, M.D.8, George P. Hemstreet III, M.D.9, E. David Crawford, M.D.10, Ian M. Thompson Jr., M.D.11, and Eric A. Klein, M.D Urology March ; 79(3):. doi: /j.urology % 40%

14 Pat Herr Meier: 05/ / /2014 Hormonmanipulation (LHRH) 09/2014 PSA: 0.1 ng/dl Bone-Scan: Response MRT: ct3 (organbegrenzt), Mets Os pubis

15 05/1942 Welche Optionen? 1. Keep on going: Hormonmanipulation 2. Radikale Prostatektomie + LHRH 3. Chemotherapie mit Docetaxel + LHRH 4. Radiatio +/- Chemotherapie + LHRH

17 Rationale zur Chirurgie beim M1 PCa Verbesserte lokale Kontrolle? Entfernung der Ursprungs für weitere Metastasen? Verbessertes Ansprechen einer systemischen Therapie? Liu et al Nature Medicine 2009 Grainau Ost et al Eur Urol

18 Paradigmenwechsel bei LN+ Patienten... Bei lymph-knoten positiven Patienten wird die RP nicht mehr abgebrochen aufgrund eines dramatischen Überlebensvorteils

19 Eur Urol Daten: Münchner Krebsregister n=35.629, n=938 LN+ 688 RP vs. 250 abgebrochene RP Endpunkt: OS LN+ no RP LN+ and RP

20 Cytoreductive Radical Prostatectomy in Patients with Prostate Cancer and Low Volume Skeletal Metastases: Results of a Feasibility and Case-Control Study Retrospektive Analyse: M1 Patienten 66 mo Neoadjuvant wenn PSA < 1,0 ng/dl Rad. Prostatektomie Heidenreich A, Pfister D, Porres D The Journal of Urology 03/2015 Volume 193, Isssue 3,

21 Time to CRPC Cancer specific survival 40 vs 29 95,6% vs 84,2% Heidenreich A, Pfister D, Porres D 03/2015 Volume 193, Isssue 3,

22 RAMPP-Study (UKE) Inclusion criteria min. one or max. of three bone mets no visceral metastasis resectable Cancer PSA < 150mg BPI < 3 R A N D O M I S A T I O N 1:1 Rad. prostatectomy + LHRH LHRH Primary Endpoint P-Ca specific survival Secundary Endpoint Time to CRPC PFS OS

24 13,6 mo Sweeney et al. N Engl J Med. August 20, 2015

25 Sweeney et al. N Engl J Med. August 20, 2015

26 James ND et al. Lancet Oncol 2015

27 Docetaxel Gesamtüberleben bei M1 Pat. 22 Monate Median OS (95% CI) SOC 43m (24, 88m) SOC+DOC 65m (27, NR) James ND et al. Lancet Oncol 2015;doi: /S (15)

28 Frühzeitiger Einsatz von Docetaxel Vale CL et al. Lancet Oncol 2016; Metaanalyse zum frühzeitigen Einsatz von Docetaxel oder Bisphosphonaten bei Männern mit metastasiertem hormonnaiven Prostatakarzinom (CHAARTED,GETUG-15, STAMPEDE)

29 Meta-Analyse:Gesamtüberleben bei M1 Docetaxel hormon-sensitives Prostatakarzinom Ergebnisse bei 2,993 Männern/ 1254 Todesfällen Docetaxel: PFS M1-PaVenten CHAARTED GETUG15 STAMPEDE (SOC ± DOC) STAMPEDE (SOC+ZA ± DOC) Overall HR=0.77 (0.68, 0.87) P< Favors SOC + DOC Favors SOC 10% absolute Verbesserung des Überlebens (40% to 50%) nach 4 Jahren Vale CL et al. Lancet Oncol 2016;

30 Frühzeitiger Einsatz von Docetaxel Stellungnahme des AKO und der AUO (2015) 1 Patienten mit hormonsensitiven, metastasierten Prostatakarzinom sollte kombinierte Chemohormontherapie angeboten werden. Patienten mit hoher Metastasenlast profitieren mit Überlebensverlängerung. Nur für Patienten mit gutem Allgemeinzustand (ECOG 0/1) C.-H. Ohlmann, J. Gschwend, K. Miller, Der Urologe 2015/11: ,

31 05/1942 Welche Optionen? 1. Keep on going Hormonmanipulation 2. Radikale Prostatektomie + LHRH 3. Chemotherapie mit Docetaxel + LHRH 4. Radiatio +/- chemotherapy + LHRH

32 HT + radiation vs. HT + radiatio + chemotherapy high-risk Pca, M0 (RTOG 0521). Führt Addition von Docetaxel zur Radiotherapie + Hormontherapie bei High Risk PCA (PSA > 20, Gleason 8) zu einem verbesserten Gesamtüberleben? Sandler H et al. J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA5002)

33

34 Verschlechtern wir mit der frühen Chemotherapie die Lebensqualität?

35 Quality of life (QOL) analysis from CHAARTED: Chemohormonal Androgen Ablation Randomized Trial in Prostate Cancer (E3805) Presented By Linda Patrick-Miller at 2016 ASCO Annual Meeting

36 5004: Quality of life (QOL) analysis from CHAARTED: Chemohormonal androgen ablation Studiendesign N = 790 Patienten wurden in ADT+D (6 Zyklen) oder ADT randomisiert Funktionale Bewertung der PC Therapie (FACT-P), FACT-Taxane, FACT-Übelkeit, Brief Pain Inventory (BPI) wurde zu Beginn und nach 3, 6, 9 & 12 Monaten durchgeführt Vergleich der QOL in beiden Studienarmen

37 Primärer Endpunkt: QOL FACT-P Fragebogen: Functional Assessment of Cancer Therapy Prostate Physisch Sozial Emotional Funktionelles Wohlergehen (Wasserlassen etc.) Karzinomspezifische Nebenwirkung Je höher der Wert, desto besser QOL Esper P et al Adult Urology 1997

38 Sekundäre Endpunkte 1. Therapie assozierte Symptome: FACT-Taxane FACIT-F(atique) Je höher der Wert, desto besser QOL 2. Krankheitsspezifische Symptome Brief Pain Inventory (BPI) Esper P et al Adult Urology 1997

39 Primärer Endpunkt: QOL Presented By Linda Patrick-Miller at 2016 ASCO Annual Meeting

40 Sekundäre Endpunkte FACT - Taxane FACIT - Fatigue BPI

41 Sekundäre Endpunkte Prostata bezogenen NW Emotionales Wohlbefinden

42 Pat Herr Schmidt 12/ /2006 Rad. Prostatektomie pt3a, Gleason 4+5, pn0 (0/15), R0, L0 Radiatio 01/2009 PSA Anstieg auf 4,3 ng/dl - LHRH 02/2010 PSA 0,22 ng/dl 06/2014 PSA Progression ng/dl (PSA DT < 3 month) Bone scan: Metastasen Os ilium re, LWK, ECOG: 0

43 12/1947 Welche Optionen? 1. Chemotherapie (Docetaxel) 2. MAB (Bicalutamid + LHRH) 3. Enzalutamid 4. Abiraterone 5. Radium - 223

45 TERRAIN: Enz. vs. Bicalutamid Enzalutamid ist das bessere Bicalutamid? Bicalutamid bei mcrpc als MAB Vergleichbar? Direkter Vergleich zwischen Enzalutamid und Bicalutamid ausstehend

46 TERRAIN: Enz. vs. Bicalutamid Patientenpopulation 375 Männer mit progressivem mcrpc Asymptomatisch / mild symptomatisch Chemotherapie-naiv Keine Steroide erforderlich R A N D O M I S I E R U N G 1:1 ENZA 160 mg/tag N = 184 BIC 50 mg/tag N = 191 Primärer Endpunkt Progressionsfreies Überleben (PFS) Radiologische Progression (zentrale Befundung) Skelettbezogenes Ereignis Änderung bei neuer Antitumortherapie Tod Sekundäre Endpunkte PSA-Ansprechen Zeit bis zur PSA-Progression 2. Kucuk O, et al. Urology 2001, 58: Heidenreich A, et al. EAU 2015; Oral presentation LBA3.

47 Progressionsfreies Überleben Patienten mit progressionsfreiem Überleben (%) Median (95%-KI): 5,8 Monate (4,8, 8,1) Median (95%-KI): 15,7 Monate (11,5, 19,4) Hazard-Ratio (95%-KI): 0,44 (0,34, 0,57) p < 0, Zeit (Monate) ENZA BIC ENZA Risikopatiente n BIC Risikopatiente n Heidenreich A, et al. EAU 2015; Oral presentation LBA3.

48 Radiol. Progressionsfreies Überleben rpfs (%) Bicalutamid: 16,4 Monate (95%-KI: 11,1 18,1) HR=0,51 (95%-KI: 0,36 0,74) Enzalutamid: NNE (95%-KI: 25,6 NNE) Monate Enzalutamid, n Bicalutamid, n Chowdhury S, et al. ASCO 2015; Poster,

49 Zeit bis zur PSA-Progression Patienten ohne PSA-Progression (%) Median (95%-KI): 5,8 Monate (5,6, 8,3) Median (95%-KI): 19,4 Monate (16,6, --) ENZA Zeit (Monate) BIC Hazard-Ratio (95%-KI): 0,28 (0,20, 0,39) p < 0,0001 ENZA Risikopatiente n BIC Risikopatiente n Chowdhury S, et al. ASCO 2015; Poster,

52 mcrpc Sequenz für asymptomatische Pat Enzalutamid Abirateron Docetaxel Cabazitaxel Carboplatin Abirateron Enzalutamid ADT kontinuierlich Osteoprotektion +/- Radium 223

53 Sollten wir nach dem Nebenwirkungsprofil entscheiden? Welches Medikament bei welcher Nebenwirkung?

54 Nebendiagnosen Block 1: Kardiovaskulär art. Hypertonie, KHK, Z.n Herzinfarkt, pavk... Block 2: Neurologisch/psychologisch Depression, Fatigue, bekannte Epilepsien...

55 Fachinfo Zytiga Bei Patienten mit einer kardiovaskulären Erkrankung in der Anamnese soll Zytiga mit Vorsicht angewendet werden. Fachinfo Zytiga, Jan 2016

56 Welche Patienten waren in COU-AA 301/302-Studien ausgeschlossen? unkontrollierte Hypertonie klinisch signifikante Herzerkrankung (z.b. Myokardinfarkt) arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten schwere oder instabile Angina Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA)-Klasse III-IV/II-IV) kardiale Ejektionsfraktion (EF) von <50% Vorhofflimmern oder andere kardiale Arrhythmien (nur COU-AA 302) de Bono J, et al. Re: Abiraterone and Increased Survivalin Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011;365(8): Ryan C, et al. Abiraterone in Metastatic Prostate Cancer without Previous Chemotherapy. N Engl J Med. 2013;368:

57 Warum? Abirateronacetat beeinflusst den Mineralkortikoid-Haushalt des Körpers und kann z.b. Hypokaliämien als Folge haben. Dies kann die Herzfunktion beeinträchtigen, wie QT-Verlängerung (ist in Einzelfällen unter Abirateronacetat beobachtet worden). Zusätzlich beeinflussen Mineralokortikoide den Blutdruck. Patienten können Hypertonien entwickeln, bzw. bestehende nicht ausreichend kontrollierte Hypertonien können sich verstärken. Fachinfo Zytiga, Jan 2016

58 Was gilt für Enzalutamid PREVAIL/AFFIRM Patienten mit einem vor kurzem erlittenem Myokardinfarkt (innerhalb der vergangenen 6 Monate) mit instabiler Angina pectoris (innerhalb der vergangenen 3 Monate) mit Herzinsuffizienz im NYHA-(New York Heart Association) Stadium III oder IV (außer bei einer linksventrikulären Auswurffraktion [LVEF] 45 %) mit Bradykardie oder mit unkontrolliertem Bluthochdruck wurden aus den Phase-III-Studien ausgeschlossen. Fachinfo Xtandi, Nov 2015

59 Abiraterone AEs Phase III 302 Abiraterone, % (n = 542) Prednisone, % (n = 540) All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4 Hypertension Cardiac disorders Atrial fibrillation Abiraterone, % (n = 791) Prednisone, % (n = 394) All Grades Grade 3 Grade 4 All Grades Grade 3 Grade 4 Cardiac disorders 16% 4% 1% 12% 2% <1% Hypertension 11% 1% 0 8% <1% 0 Cardiac disorders included: ischaemic heart disease, myocardial infarction, supraventricular tachyarrhythmias, ventricular tachyarrhythmias, cardiac failure, and possible arrhythmia-related investigations, signs, and symptoms. AEs were graded according to the NCI CTCAE, version 3.0 Ryan C et al. Lancet Oncol Feb;16(2):152-60; Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012; 13:

60 Abiraterone AEs 60 ZYTIGA. Summary of Product Characteristics. Jun 2016

61 Enzalutamid AEs Phase III AFFIRM All Grades Grade 3 Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Enzalutamide (n=800) Placebo (n=399) Cardiac disorders Any 6% 8% 1% 2% Myocardial infarction <1% <1% <1% <1% Hypertension 6.6% 3.3% - - PREVAIL Enzalutamide N=871 All Grades (%) Grades 3+ Events (%) Placebo N=844 Enzalutamide N=871 Hypertension Cardiac AEs Atrial fibrillation Acute coronary syndromes <1 3 <1 1 Placebo N= <1 AEs were graded according to the NCI CTCAE, version 4.0 Scher HI et al. N Engl J Med 2012; 367: ; Beer TM et al. N Engl J Med 2014; 371:

62 Enzalutamid - Nebenwirkungsprofil 62 XTANDI. Summary of Product Characteristics. Apr 2016

63 Incidence and relative risk of CV toxicity in pts treated with new hormonal agents for CRPC Type of toxicity Toxicity grade CYP-17 inhibitors Exp Arm (%) Ctr Arm (%) Enzalutamide RR (95% CI); p-value Exp Arm (%) Ctr Arm (%) RR (95% CI); p-value Cardiac All ( ); p< ( ); p=0.8 High ( ); p= ( ); p=0.7 Hypertension All ( ); p< ( ); p<0.001 Cave: High ( ); p= ( ); p<0.001 Alle neuen Therapieformen beim mcrpc erhöhen die CVE (32%) Fazit : Therapie sinnvoll in CRPC, aber regelmäßige Kontrolle notwendig Iacovelli G et al. Am J Clin Oncol Oct;38(5):479-82; Pinthus J, Morris C. Eur Urol Jan;69(1):177-8.

64 Ergebnisse vom ASCO-GU 2016: Moreira R, et al. Differential side effects profile in mcrpc patients treated with AA or ENZ: A meta-analysis of RCTs Moreira R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster) 73

65 Retrospektive Metaanalyse CVE Kardiovaskuläre Ereignisse Abiraterone Alle Grade : RR % CI Grad > 3 : RR % CI Enzalutamid Alle Grade: RR % CI Grad > 3 : RR % CI Fazit: AA erhöhte Wahrscheinlichkeit für CVE ENZ erhöhte Wahrscheinlichkeit für Fatigue Fatigue Abiraterone Alle Grade: RR % CI Enzalutamid Alle Grade: RR % CI Moreira R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl 2S): Abstract (and poster) 73

66 RWE: CNS and dose reduction events in pts treated with AA or ENZ Methods: Retrospektive Analyse 01/ /2014 (Truven Health MarketScan database) Fatigue event CNS event Compared to AA+P pts, ENZ patients had a 30% increase (p = ) in the hazard of having fatigue events *Indicates that p value<0.05 Fazit: Unter Enzalutamid sig. höhere Rate an Fatigue und ZNS Symptomen, dadurch häufiger Dosisreduktion Pilon D, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):Abstract (and poster) 5078.

67 Enzalutamide Nebenwirkungsprofil XTANDI. Summary of Product Characteristics. Apr 2016

68 KogniVon & Depression Parimi S.et al, ASCO 2016; Abstract 5059

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70 Parimi S.et al, ASCO 2016; Abstract 5059 Eckdaten zur dargestellten Studie Phase II Studie Cross over Design zwischen Abi und Enza (NCT ) 118 Patienten Methoden: Cognitive Testing (MoCA) Depression Testing (PHQ-9) sek. Endpunkte: Kognitive Funktion Depressive Symptome Zwischenanalyse nach 12 Wochen

71 12 Wochen Beobachtungszeitraum

72 Fragebogen I Montreal Cognitive Assessment (MoCA)

73 Fragebogen II Patient Health Questionnaire (PHQ-9)

74 Insgesamt sind beide Gruppen relativ ausgewogen gestartet

75 Im Enzalutamid Arm bedeutet eine Punkterhöhung (4 à 5) direkt einen shift von NONE zu MILD

76 MoCA: Ergebnisse Sequenz Abi-Enza Verbesserung 2 Verschlechterung 1 Sequenz Enza-Abi Verbesserung 5 Verschlechterung 5

77 PHQ-9: Ergebnisse Sequenz Abi-Enza Verbesserung 4 Verschlechterung 2 Sequenz Enza-Abi Verbesserung 7 Verschlechterung 8

78 Fazit In dieser Zwischenanalyse konnten, sowohl bei den kognitiven Leistungen, als auch bei der Depression Veränderungen festgestellt werden diese waren nach 12 Wochen unter Enzalutamid ausgeprägter als unter einer AbirateronTherapie CAVE: hier sollte man die Baseline-Scores (PHQ-9) beachten, die Patienten in der Enzalutamid Gruppe sind schlechter gestartet. Konsequenz: Score-Erhöhung von nur einem Punkt, bedeutet die Patienten fallen aus der NONE Kategorie direkt in die MILD Kategorie (bei PHQ-9)

79 Enzalutamide Nebenwirkungsprofil XTANDI. Summary of Product Characteristics. Apr 2016

81 Was zu erst! GU ASCO 2016, Abst. 308 n: 71 Retrospektive Analyse PFS : 16,3 vs 12,5 p=0,04 OS: 29 vs 21 HR 0,51 p=0,1 Maughan BL et al. Prostate Jan;77(1): doi: / pros PubMed PMID:

82 Was zu erst post Chemo!

83 Fazit Sequenz:Nebendiagnosen Block 1: Kardiovaskulär art. Hypertonie, KHK, Z.n Herzinfarkt, pavk... Block 2: Neurologisch/psychologisch Depression, Fatigue, bekannte Epilepsien...

84 Zusammenfassung Kandidaten für radikale Behandlung (M1 hormonnaiv) Organbegrenzt/ resektabel low volume Erkrankung ( 3 Knochen Mets/ keine viszeralen Mets) klinische Studie Kandidaten für Chemotherapie bei neu diagnostiziertem metastasiertem Pca (Tumorlast) gut verträglich, aber in den ersten 3 Monaten Reduktion der QOL mcrpc Sequenz zur Zeit schwierig weiterhin keine prospektive Studie jedoch können Nebendiagnosen die Sequenz bestimmen!!!

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86 Vielen Dank