Dr. med. Marco Dressler Onkozentrum Luzern PROFO Hirlsanden Klinik St. Anna

Transkript

1 Prostata Karzinom: Eine Krankheit wird (zum Glück) kompliziert! Dr. med. Marco Dressler Onkozentrum Luzern PROFO Hirlsanden Klinik St. Anna

2 Unsere Patienten Überweisung von Urologen oder Hausärzten im (symptomatischen) metastasierten Stadium. Meistens bereits Progression auf GnRH Analogon (Zoladex, Lucrin.) Erstdiagnose im metastasierten Stadium via Notfall (TVT/untere Einflusstauung, DIC, Neurokompression )

3 Endokrine Therapie I Endokrine Therapie bei metastasiertem Prostata Karzinom ist nicht grundsätzlich bei steigendem PSA empfohlen. Einer der folgenden Faktoren sollte vorliegen: Symptomatische lokale Krankheitsprogression Metastasen PSA Verdopplungszeit <3 Monaten

4 Nebenwirkungen (med. Kastration) Osteoporose Wallungen Vasomotorische Instabilität / Hypotonie Adipositas / Insulinresistenz- Diabetesinzidenz Verschlechterung des Lipidprofils KHK Risiko erhöht

5 Endokrine Therapie II GnRH Analogon in Kombination mit Anti-Androgen (wegen Testosteron Flare), Beginn vorher oder gleichzeitig, min. 7 Tage überlappend (z.b. Dauer Tage) z.b. Casodex 50 mg GnRH (Rezeptor)Antagonist (Firmagon) und bilaterale Orchiektomie (kein flare up) Bei hochgradiger Gefahr für Myelonkompression Orchiektomie oder GnRH Rezeptorantagonist Therapie der Wahl Up front zusätzlich anti-androgen nicht empfohlen (ESMO und NCCN; bei allenfalls nur geringem OS und reduzierter QOL)

6 Endokrine Therapie III Med. Kastration weiterführen bei Progression Patienten mit Kastrations-refraktärer Erkrankung sollten eine 2. endokrine Therapie erhalten (ESMO). Anti-Androgen (totale Androgenblockade), ORR ca. 15%, kein OS Verbesserung, späterer anti- Androgen Entzug (keine OS Verbesserung) Corticosteroide z.b. Prednison 5mg (ca. 30 % ORR) Ketoconazole, Oestrogen, (keine OS Verbesserung) Metformin (OS Verbesserung bei Diabetikern?)

7 Endokrine Therapie IV Calcium Vitamin D3 für alle Patienten über 50 Jahre grundsätzlich sinnvoll Bisphosphonate z.b. Aclasta 5mg alle 12 Monate bzw. Denosumab (Prolia) 60 mg alle 6 Monate (jeweils in Abwesenheit von ossären Metastasen) Bei ossären Metastasen z.b. Denosumab (Xgeva) 120 mg alle 4 Wochen oder Zometa 4 mg alle 4 Wochen

8 1996 Androgenablation (LHRH Agonisten, GnRH Antagonisten, +/- Antiandrogen) Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate Strontium Mitoxantron + Prednison (kein verbessertes Gesamtüberleben)

9 Docetaxel Docetaxel plus Prednisone or Mitoxantrone plus Prednisone for Advanced Prostate Cancer Ian F. Tannock et. al. N ENGL J MED 2004; 351: Docetaxel 3 wöchentlich ermöglicht ein signifikant (p=0.009) verbessertes Gesamtüberleben (OS) im Vergleich zu Mitoxantron (jeweils in Kombination mit Prednison 5mg 2xTag).

10 Docetaxel II Medianes Überleben (Monate) 18,9 17,4 16,5

11 Docetaxel III

12 Docetaxel IV 2-weekly versus 3-weekly docetaxel to treat castration-resistant advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial The Lancet Oncology, Volume 14, Issue 2, Pages , February 2013 N= 177, Primärer Endpunkt TTTF (time to treatment failure 2 wöchentlich Docetaxel besser verträglich im Vergleich zu 3 wöchentlich 2 wöchentlich nicht unterlegen in TTTF im Vergleich zu 3 wöchentlich

13 2004 Androgenablation Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate Strontium Docetaxel + Prednison Ggf. Mitoxantron 2. Therapielinie

14 Cabazitaxel (Jevtana) The Lancet, Volume 376, Issue 9747, Pages , 2 October 2010 N= 755 Progredienz auf Docetaxel 1:1 randomisiert 12mg/m 2 Mitoxantrone vs. 25 mg/m 2 Cabazitaxel (Jevtana) q21

15 Cabazitaxel (Jevtana) 15,1 Monate OS Cabazitaxel Gruppe vs. 12,7 Monate in der Mitoxantron Gruppe

16 2010 Androgenablation Hormonrefraktär Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium / Samarium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) + Prednison

17 Abirateron (Zytiga)

18 Abirateron (Zytiga) N = 1195 Patient mit 1 bis 2 Chemotherapien vorbehandelt Randomisierung 2: mg Abirateron pro Tag vs. Placebo - jeweils mit 5 mg Prednison p.o.

19 OS 14.8 Monate Abirateron OS 10.9 Monate Placebo Abirateron (Zytiga)

20 Nebenwirkungen

21 Wirkweise Abirateron ist ein CYP-17-Inhibitor und somit ein Hemmer der Testosteron-Biosynthese (auch intrazellulär) Diese Inhibition führt zur Blockade der Glukocorticoid- Produktion wie z.b. Cortisol, der Östrogen Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in den Hoden, Nebennieren, der Prostata und im Tumor. Die CYP17 Inhibierung bedingt ausserdem eine erhöhte Corticosteroidproduktion in den Nebennieren (M. Conn ähnlich), wenn die ACTH Produktion nicht durch Verabreichung von Glukokortikoiden (Prednisolon/Prednison) gegenreguliert wird.

22 Dosierung und Verabreichung Abirateron Dosis 250 mg p.o. Wichtig ist der Zeitpunkt der Einnahme: nüchtern morgens 1 h vor der Nahrungsaufnahme oder 2 h nach der Mahlzeit. (Mit Mahlzeit bis 17 fach höherere Plasmaspiegel) Abirateron wird zusammen mit Prednisolon 10 mg/d verordnet.

23 2011 Androgenablation kastrationsresistent Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga)

24 Abirateron (Zytiga)

25 Abirateron (Zytiga) n = 1088 randomisiert 1:1 (Abirateron vs. Placebo jeweils mit 5 mg Prednison) Metastasiert ohne viszerale Metastasen Vorgängige Antiandrogen Therapie Bedingung keine Chemotherapie Asymptomatisch bis leicht symptomatisch (ECOG 0-1)

26 Ryan CJ et al. N Engl J Med 2013;368:

27 2011 Androgenablation kastrationsresistent Prednison Radiotherapie Bisphosphonate/Denosumab Strontium Docetaxel + Prednison Cabazitaxel (Jevtana) Abirateron (Zytiga)

28 Androgenablation kastrationsresistent Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) Chemotherapie Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana)

29 Androgenablation Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) kastrationsresistent Docetaxel (Taxotere) Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana) Cabazitaxel (Jevtana)

30 Enzalutamid

31 Enzalutamid Ein Teil der Resistenz auf die Hemmung der Testosteronbiosynthese und Blockade des Androgenrezeptors ist durch eine Überexpression von Androgenrezeptoren bedingt. Enzalutamid ist ein Androgenrezeptor Signal Inhibitor. Es unterbindet den Eintritt des aktivierten Androgenrezeptors in den Zellkern.

32 Enzalutamid II 1199 Patienten wurden 2:1 randomisiert 160 mg Enzalutamid p.o./d (800 Patienten) vs. Placebo (399 Patienten) Docetaxel Vorbehandlung (+/- eine weitere Chemotherapie) Vor Studienbeginn waren weder Cabazitaxel noch Abirateron verfügbar

33 Enzalutamid III OS 18,4 Monate (Enzalutamid) vs.13,6 Monate (Placebo) p<0,001

34 Enzalutamid IV

35 Bald, Ende 2013/ Anfang 2014 Androgenablation Abirateron (Zytiga) Docetaxel (Taxotere) kastrationsresistent Chemotherapie Abirateron (Zytiga) Cabazitaxel (Jevtana) Enzalutamid Enzalutamid

36 Alpharidin

37 Alpharidin Radium-223 ist ein alpha Strahler mit Reichweite < 100 µm ( daher wenig Myelotoxizität). Hochenergtische alpha Strahlung verursacht DNA-Doppelstrangbrüche Selektive Anreicherung an Orten mit hohem Knochenumsatz

38 Alpharidin II N= 921 Mindestens 2 ossäre Metastasen, keine viszeralen Metastasen Kastrationsresistent, Vorherige Docetaxeltherapie (ca 60%) oder nicht möglich (ca. 40%) 2:1 randomisiert: 6 Injektion radium-223 mit 50 kbq/kg alle 4 Wochen vs. Placebo Pimärer Endpunkt OS

39 Alpharidin III Alpharidin II

40 Alpharidin IV Weniger adverse events für Alpharidin Weniger serious adverse events für Alpharidin Bessere Lebensqualität für Alpharidin Therapie geeignet für Patienten welche für Docetaxel nicht qualifizieren.

41 2014 Androgenablation Laufende Studien Capozantinib (Tyrosikinaseinhibitor für c-met VEGFR2) Sipuleucel T (Vakzine PAP+GCSF, Zulassung USA Ipilimumab (Antikörper, Immuntherapeutikum) Nivolimumab (Antikörper, Immuntherapeutikum). Weitere Manipulationen der Hormonachse Arbiraterone, Enzalutamid Knochenstoffwechsel Denosumab, Bisphosphonate Alpharidin, Radiotherapie Chemotherapie Taxotere, Cabazitaxel

42 Zusammenfassung Kastrationsresistent Hormonunabhängig Neue gut verträgliche Therapieoptionen. auch falls keine Chemotherapie möglich oder gewollt.therapiesequenz noch unklar Onkologische Beratung sinnvoll

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44 Weiterführende Literatur Zerftifizierte Forbildung über Prostatakarzinom onkolgie Vol 3 Ausgabe 04 August 2013 direkter link:

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46 Jahre Changing life expectancy (Switzerland ) jährig 55-jährig 60-jährig 65-jährig 70-jährig 75-jährig 80-jährig Messjahr

47 Riskindicator calculating probability on indolent Pca