AUA 2017, Boston AUA Boston 2017

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1 1 AUA 2017, Boston

2 2 PROSTATAKARZINOM

3 3 The Diagnostic Value of Digital Rectal Examination for Prostate Cancer: An analysis of over 20,000 Biopsies Lorenzo DiGiorgio et al. MP33-13 Hintergrund und Fragestellung: Die rektale Prostatauntersuchung (DRU) ist integraler Bestandteil der Früherkennung des PCa, der diagnostische Wert jedoch im Gegensatz zum PSA nicht determiniert Die USPSTF hat 2012 zwar die PSA-Bestimmung zur Früherkennung nicht empfohlen, zur DRU jedoch keine Stellung bezogen Das PSA hat in der Früherkennung viele Limitationen: Nicht malignitätsspezifisch Erhöhung auch bei Prostatitis, BPH, Harnverhalt, Harnwegsinfektionen Bei einem cut off von 4ng / ml besteht eine Sensivität von 20,5 %, eine Spezifität von 94 % Eine Stratifizierung nach Alter bringt nur eine leichte Verbesserung

4 The Diagnostic Value of Digital Rectal Examination for Prostate Cancer: An analysis of over 20,000 Biopsies Lorenzo DiGiorgio et al. MP33-13 Methodik: aus 204 Studien erfüllten 22 die Studienkriterien 22 Studien 204 Studien Patienten DRU DRU Biopsie Biopsie Biopsie Biopsie - 4 Adaptiert nach: DiGiorgio et al. MP33-13, AUA 2017

5 5 The Diagnostic Value of Digital Rectal Examination for Prostate Cancer: An analysis of over 20,000 Biopsies Lorenzo DiGiorgio et al. MP33-13 Ergebnisse: Sensivität: 58,5 % (PSA 20,5 %) Spezifität: 59,5 % (PSA 94,0 %) PPV: 38,4 % (PSA keine Angabe) NPV: 76,9 % (PSA keine Angabe) Limitation: große Heterogenität der Studie Schlussfolgerung: DRU mit großem NPV Ein Patient mit einer suspekten DRU hat in 38,4 % ein PCa Falsch negativer Vorhersagewert ist selten Insgesamt kommen die Studienautoren zum Schluss, dass die DRU einen Wert im PCa-Screening besitzt

6 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 Hintergrund und Fragestellung: Roboter-assistierte laparoskopische radikale Prostatektomie (RARP) ist eine weitverbreitete Therapieoption zur Behandlung des lokalbegrenzten PCa. Belastungsharninkontinenz nach RARP ist ein oft untersuchtes Problem, bislang haben wenige Studien die Symptome einer OAB (overactive bladder) nach RARP untersucht. In der vorliegenden Studie wurde die Blasenspeicher-Funktion nach RARP, mit Fokus auf eine de novo OAB untersucht. Der Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer de novo OAB und RARP wurde evaluiert. 6

7 7 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 Studiendesign: Klinisch lokalisiertes Prostatakarzinom ohne OAB (n=150) Roboterassistierte laparoskopische radikale Prostatektomie (RARP) Die Bewertung der OAB, urodynamische Studie (UDS) Vor und nach der Operation (12 Wochen) De novo OAB Gruppe OAB-freie Gruppe Verglichen wurden die operativen und urodynamischen Parameter zwischen den beiden Gruppen und eine Evaluierung der Faktoren für das Auftreten einer de novo OAB. Adaptiert nach: Matsukawa et al. PD18-12, AUA 2017

8 8 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 RARP Gruppe Mittel (S.D.) n 150 Alter (Jahren) 65,7 ± 7,0 BMI 23,5 ± 2,8 Initialer PSA (ng/ml) 8,7 ± 6,2 IPSS total 8,3 ± 4,7 IPSS-QOL 2,4 ± 1,6 OABSS 2,6 ± 2,0 MUCP (cmh 2 O) 81,8 ± 20,1 FPL (mm) 43,3 ± 7,8 Bei 43 Patienten (28,7 %) wurde 3 Monate nach RARP eine de novo OAB beobachtet.

9 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 Ergebnisse: Vergleich präoperativer Parameter zwischen den beiden Gruppen De novo OAB Mittel (S.D.) OAB frei Mittel (S.D.) P n Alter (Jahren) 68,1 ± 6,5 64,4 ± 7,0 0,04 Initialer PSA (ng/ml) 9,0 ± 6,8 8,5 ± 5,9 0,73 BMI 23,7 ± 2,7 23,4 ± 2,8 0,71 IPSS 8,4 ± 4,9 8,2 ± 4,6 0,91 IPSS-QOL 2,2 ± 1,5 2,5 ± 1,6 0,47 OABSS 2,1 ± 1,5 2,8 ± 2,1 0,16 Pre-MUCP (cmh 2 O) 71,8 ± 15,3 87,2 ± 20, Pre-FPL (mm) 41,2 ± 6,8 44,4 ± 8,1 0,11 9

10 10 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 Ergebnisse: Vergleich operativer und urodynamischer Parameter zwischen den beiden Gruppen postoperativ De novo OAB Mittel (S.D.) OAB frei Mittel (S.D.) P n Blutverlust (g) 97 ± ± 200 0,14 Prostatavolumen (g) 36,1 ± 15,5 39,4 ± 13,1 0,37 Kontinenzrate 14 / 43 (32,6) 89 / 107 (83,1 %) < 0,001 Post-MUCP (cmh 2 O) 40,0 ± 11,8 61,7 ± 15,6 < 0,001 Post-FPL (mm) 24,4 ± 4,4 28,7 ± 4,5 < 0,001 % MUCP -42,4 % -28,5 % 0,001 % FPL -39,4 % -34,5 % 0,09

11 De novo overactive bladder after robot-assistend laparoscopic radical prostatectomy Yoshihisa Matsukawa et al. PD18-12 Schlussfolgerung: Die Inzidenz einer de novo OAB nach RARP (roboterassistierte Prostatektomie) lag bei fast 30 %, was als unerwartet hoch eingeschätzt wurde! Die urethrale Dysfunktion, insbesondere der Rückgang des urethralen Verschlussdruckes, steht in direktem Zusammenhang mit dem Auftreten einer de novo OAB nach RARP. 11

12 12 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Hintergrund und Ziele: Die Sequenztherapie mit Abiraterone (AA) oder Enzalutamid (Enz) bei Patienten mit kastrationsresistentem PCa (mcrpc) nach Chemotherapie mit Docetaxel zeigt eine limitierte Wirksamkeit. Die Patientenselektion für die Sequenztherapie richtet sich oft nach dem zu erwartenden Nebenwirkungsprofil. Diese Studie vergleicht die Wirksamkeit der Sequenz: Abi Enza oder Enza Abi bei chemo-naiven Patienten mit mcrpc.

13 13 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Studiendesign: Retrospektive Studie 108 mcrpc Patienten mit der Sequenz: Abiraterone (AA) Enzalutamid (Enz) Enzalutamid (Enz) Abiraterone (AA) Ohne vorherige Chemotherapie (chemo-naive Patienten) Endpunkte: PSA Response Progression free survival (PFS) PFS 1: PFS nach erster Sequenz PFS 2: PFS nach zweiter Sequenz Kombiniertes PSA PFS: PFS1 plus PFS2 Overall Survival (OS)

14 14 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Patientencharakteristika Sequenz der ARAT Therapie AA-zu-Enz (n = 49) Enz-zu-AA (n = 59) P value Mittleres Alter 75,2 (59-84) 76,0 (59-88) 0,44 Mittlere Dauer von ADT (Monat) 18,0 (3-138) 18,3 (4-182) 0,37 ECOG Performance 0,72 0 oder 1 2 Kein Unterschied Symptom (%) 0,50 negativ 40 (81,6) 45 (76,3) positiv 9 (18,4) 14 (23,7) Mittelwert der Basislinie PSA (ng/ml) 23,2 (3,6-427,2) 23,4 (2,7-419,6) 0,62 Gleason score (%) 0, (22,4) 13 (22,0) 8 38 (77,6) 46 (78,0) Knochenmetastasen (%) 0,97 negativ 9 (18,4) 11 (18,6) positiv 40 (81,6) 48 (81,4) Lymphknotenmetastasen (%) 0,73 negativ 30 (61,2) 38 (64,4) positiv 19 (38,8) 21 (35,6) Viszerale Metastasen (%) 0,76 negativ 44 (89,8) 54 (91,5) positiv 5 (10,2) 5 (8,5)

15 15 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Maximales PSA Ansprechen der 1st-Line Therapie (1. Sequenz) Veränderung zur Baseline (%) AA-zu-Enz Sequenz (n = 49) Enz-zu-AA Sequenz (n = 59) 58.3 % -100 Adaptiert nach: Matsushita et al. PD 24-01, AUA 2017

16 16 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Maximales PSA Ansprechen der 2nd-Line Therapie (2. Sequenz) Veränderung zur Baseline (%) AA-zu-Enz Sequenz (n = 49) Enz-zu-AA Sequenz (n = 59) 21,3 % -100 Adaptiert nach: Matsushita et al. PD 24-01, AUA 2017

17 17 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Kombiniertes PSA PFS 100 Kombiniertes PSA PFS (%) Enz-zu-AA Sequenz (n = 59) P = 0,0091, HR (95 %) = 0,44 (0,37 0,81) AA-zu-Enz Sequenz (n = 49) Beobachtungszeitraum (Monate) Adaptiert nach: Matsushita et al. PD 24-01, AUA 2017

18 18 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Gesamtüberleben (OS) Kein Unterschied AA-zu-Enz Sequenz (n = 49) OS (%) P = 0,21, HR (95 % CI) = 0,80 (0,27 1,31) Enz-zu-AA Sequenz (n = 59) Beobachtungszeitraum (Monate) Adaptiert nach: Matsushita et al. PD 24-01, AUA 2017

19 19 Comparative assessment of efficacies between two alternative therapeutic sequences with novel androgen receptor-axis-targeted agents in patients with chemotherapy-naive metastatic castrationresistant prostate cancer Yuto Matsushita et al. PD Schlussfolgerung: Die Sequenz Abiraterone (AA) Enzalutamid (Enz) scheint auch in dieser retrospektiven Studie für diese Patientenpopulation vorteilhafter zu sein. Der belegbare Vorteil liegt im kombinierten PSA PFS. OS kein signifikanter Unterschied. PSA Ansprechen kein Unterschied. Die mit Spannung erwartete prospektive Studie zur Klärung der Sequenzfrage läuft zur Zeit in Kanada.

20 20 Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Veterans with Advanced Prostate Cancer on Androgen Deprivation Therapie Kyle Richards et al. MP Studiendesign: Retrospektive Kohorten-Analyse zur Wirksamkeit von Metformin bei Veteranen unter ADT mit Follow-Up bis Mai Patienten in 3 Kohorten Nicht-Diabetiker 62% Diabetiker ohne Metformin 22% Diabetiker mit Metformin 16% Primärer Endpunkt OS Sekundärer Endpunkt krankheitsspezifisches Überleben, Auftreten von SRE (skeletal related events)

21 21 Metformin Use Is Associated with Improved Survival in Veterans with Advanced Prostate Cancer on Androgen Deprivation Therapie Kyle Richards et al. MP Kaplan-Meier des Gesamtüberlebens (OS) Stratifiziert nach Kein DM, DM ohne Metformin und DM mit Metformin Überlebenswahrscheinlichkeit Log-rank p < 0,01 Diabetes mit Metformin Diabetes ohne Metformin Kein Diabetes Analyse Zeit: Tage Adaptiert nach: Richards et al. MP 53-08, AUA 2017

22 22 Wirkmechanismus Metformin IR Zirkulierende Insulinspiegel PI3K / PTEN / Akt Metformin AMPK Ras / Raf / Erk Gluconeogenese AMPK TSC2 Leber mtor Protein Translation, Zellwachstum, Proliferation BC Adaptiert nach: Richards et al. MP 53-08, AUA 2017

23 23 Exploiting Prostate Cancer Metabolism to Prevent Disease Progression in Active Surveillance Neil E. Fleshner et al. 15 th International Prostate Forum MAST Study (Metformin Active Surveillance Trial): Tertiäre Prävention Multizentrisch, randomisiert, placebo-kontrolliert Randomisierung Biopsie 1,5 Jahre Biopsie 3 Jahre Screening Placebo Metformin 850 mg bid (zwei mal täglich) 4 Monate f/u* *f/u = follow-up Adaptiert nach: Fleshner et al., 15 th International Prostate Forum

24 Impact of Metformin on Prostate Cancer Outcomes in the E3805 CHAARTED Trial D. Jarrard et al. MP53-07 Fragestellung: Studienkohorte: hormon-naive metas. PCa-Pat. (mhspc) Ziel der Subgruppenanalyse war, das krebsspezifische (CSS) und das allgemeine Überleben (OS) derjenigen Patienten zu evaluieren, die zum Startpunkt der CHAARTED-Studie Metformin eingenommen hatten. Vergleich ADT + D + Met mit ADT + D, ADT + Met und nur ADT. Ergebnisse: Metformin war assoziiert mit einer nicht-signifikanten Verschlechterung Dagegen verbessertes Überleben durch Kombination mit Docetaxel, vorangegangener chirurgischen Therapie oder Strahlentherapie. 24

25 25 Impact of Metformin on Prostate Cancer Outcomes in the E3805 CHAARTED Trial D. Jarrard et al. MP53-07 Überlebenswahrscheinlichkeit Arm_Metformin ADT + D - Metformin ADT + D + Metformin ADT - Metformin ADT + Metformin Gesamtüberleben (OS) Schlussfolgerung: Metformin ändert das Outcome der mhspc-patienten in der CHAARTED-Studie nicht signifikant. Adaptiert nach: Jarrard et al. MP53-07, AUA 2017

26 26 Potential Metformin Orales Antidiabetikum aus der Gruppe der Biguanide, verhindert Insulinresistenz Hemmt die AMP Kinase (Adenosinmonophosphat), blockiert die Glykogensynthese (z.b. in der Leber) Primärer Therapieeinsatz bei Diabetes Typ II Aktuelle Studienlage Krebsprävention Generisch und kostengünstig

27 27 Schlussfolgerung und Ausblick Metformin Metformin könnte sich sowohl in der Chemo-Prävention als eine präventiv wirksame Substanz in der Entstehung des Prostatakarzinoms, als auch als eine Option in der Verzögerung der Progression und als Therapieoption des PCa erweisen. Entsprechende Studien laufen aktuell (auch in anderen Indikationen und Tumorentitäten => MAST-Studie).

28 Ideal Testosterone Responders to Continuous Androgen Deprivation Therapy Exhibit Considerable Variation in Testosterone Levels on Follow up Rashid Sayyid et al. Einführung: Kürzliche Studien zeigten Fluktuationen im Testosteron-Spiegel Die prognostische Signifikanz der Testo.-Durchbrüche ist unsicher Testosteronspiegel: 1,7 nmol/l (50ng/dL) Klassische Definition 1,1 nmol/l (32ng/dL) Höhere Spiegel mit höherem CRPC verbunden 0,7 nmol/l (20ng/dL) Idealer Testosteronspiegel (chirurgische Kastration) Fragestellung: Haben ideale Testosteron-Responder auf eine kontinuierliche ADT (T unter 0,7 nmol/l) Durchbrüche im Langzeit-Follow-up? Gibt es Prädiktoren für einen Testosteron-Durchbruch? Ist das Auftreten von Durchbrüchen ein Prädiktor für einen Progress? 28

29 Ideal Testosterone Responders to Continuous Androgen Deprivation Therapy Exhibit Considerable Variation in Testosterone Levels on Follow up Rashid Sayyid et al. Methodik: 514 Pat. unter cadt mit mind. 1 TL < 0,7 nmol/l zwischen 2007 und 2016 retrospektiv evaluiert Patienten-Follow-up vom Datum des 1. TL < 0,7 nmol/l bis zur Progression zum CRPC oder Tod bis 2016 Dokumentation aller TL nach Erreichen des TL < 0,7 nmol/l TL-Messung alle 1-4 Monate (vor nächster Injektion) Alle Patienten erhielten die gleiche ADT-Medikation Alle TL-Bestimmungen mit dem selben Chemilumineszenz-Immunessay 29

30 Ideal Testosterone Responders to Continuous Androgen Deprivation Therapy Exhibit Considerable Variation in Testosterone Levels on Follow up Rashid Sayyid et al. Ergebnisse: Multivariables Cox-Regression Modell mit zeitunabhängigen Co-Variablen für Alter, GS, PSA (vor Behandlung und Nadir nach ADT erreichtes Testosteron-Level (nmol/l) Patienten (%) Progressionsrisiko Hazard-Ratio (HR) 0,7 82 0,92 P-Value 0,73 1,1 45 1,21 P-Value 0,63 1,7 18 0,69 P-Value 0,54 30

31 Ideal Testosterone Responders to Continuous Androgen Deprivation Therapy Exhibit Considerable Variation in Testosterone Levels on Follow up Rashid Sayyid et al. Schlussfolgerung: Bei der Mehrzahl der Langzeit ADT Patienten werden Micro-Surges beobachtet. Testosteron Micro-Surges scheinen keine klinische Bedeutung für die Entstehung des CRPC zu haben. Patienten unter ADT brauchen kein engmaschiges Testosteron- Monitoring! Keine voreilige Änderung des ADT Konzeptes bei dieser Patientengruppe. 31

32 32 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!