Definition modifiziert nach IMWG; Br J Haematol ; 2003

Transkript

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2 Definition modifiziert nach IMWG; Br J Haematol; 2003

3 MGUS/SMM das Muttermal der Hämatologie?

4 Myelomagenesis - Genetischer Hintergrund Foundermutationen bereits im F MGUS Stadium detektierbar Morgan et al.; Nature Reviews Cancer; 2012

5 Klinischer Verlauf Probanden des PLCO Cancer Screening Trial n = 71 mit Multiplem Myelom und auswertbarem Datensatz Blood draw prior to multiple myeloma diagnosis, y M-spike * Abnormal kappa-lambda FLC-ratio MGUS n/n % (95% CI) n/n % (95% CI) n/n % (95% CI) By year 2 64/ ( ) 52/ ( ) 68/ ( ) MM hat immer eine MM MGUS/SMM Vorstufe 3 61/ ( ) 50/ ( ) 65/ ( ) 4 48/ ( ) 31/ ( ) 51/ ( ) 5 36/ ( ) 25/ ( ) 38/ ( ) 6 26/ ( ) 19/ ( ) 27/ ( ) 7 14/ ( ) 11/ ( ) 15/ ( ) 8 13/ ( ) 8/ ( ) 14/ ( ) Landgren et al.; blood; 2009

6 SMM ist eine heterogene Entität 10%/a 3%/a 1%/a Kyle et al.; NEJM;2007

7 Risikostratifizierung Reference n Diagnostic criteria Risk factors Median TTP/OS (high risk) Kyle et al, IMWG M protein 30; BMPC 10% 2-y TTP (5-y TTP): 45% (69%) Perez-Persona et al, IMWG 95% aberrant BMPC by immunphenotype in BMPCC, immunoparesis Median TTP (5-y TTP):: 23 mo (72%) Dispenzieri et al, IMWG M protein 30; BMPC 10%; FLC - R 8 2-y TTP (5-y TTP): 52% (76%) Hillengass et al, IMWG Whole-body MRI > 1 focal lesion Median (2-y TTP): 13 mo (70%) Rajkumar et al, IMWG BMPCs 60% (n = 21) Median TTP (2-y TTP): 7 mo (95%) Larsen et al, IMWG FLC -R 100 (n = 90) Median (2-y TTP; 5-y TTP) 15 mo (79%; 94%) Rajkumar et al, IMWG FISH: t(4;14) or del17p TTP: 24 mo; OS: 105 mo Neben et al, IMWG FISH: t(4:14), deletion 17p or +1q21; M protein 20 g/l;) 3-y TTP: 59% modifiziert nach Dispenzieri et al.; blood; 2013

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9 Risikostratifizierung Reference n Diagnostic criteria Risk factors Median TTP/OS (high risk) Kyle et al, IMWG M protein 30; BMPC 10% 2-y TTP (5-y TTP): 45% (69%) Perez-Persona et al, IMWG 95% aberrant BMPC by immunphenotype in BMPCC, immunoparesis Median TTP (5-y TTP):: 23 mo (72%) Dispenzieri et al, IMWG M protein 30; BMPC 10%; FLC - R 8 2-y TTP (5-y TTP): 52% (76%) Hillengass et al, IMWG Whole-body MRI > 1 focal lesion Median (2-y TTP): 13 mo (70%) Rajkumar et al, IMWG BMPCs 60% (n = 21) Median TTP (2-y TTP): 7 mo (95%) Larsen et al, IMWG FLC -R 100 (n = 90) Median (2-y TTP; 5-y TTP) 15 mo (79%; 94%) Rajkumar et al, IMWG FISH: t(4;14) or del17p TTP: 24 mo; OS: 105 mo Neben et al, IMWG FISH: t(4:14), deletion 17p or +1q21; M protein 20 g/l;) 3-y TTP: 59% modifiziert nach Dispenzieri et al.; blood; 2013

10 SMM sollte sowas dann nicht besser früh behandelt werden?

11 Does stage migration exist in active Multiple Myeloma? Retrospektive Auswertung von 1467 Patienten der Mayo Klinik von Signifikant frühere Behandlung zwischen Kapoor et al.; ASCO Annual Meeting; 2012; Poster

12 Therapiestudien Reference Study Therapy N TTP OS Hjorth et al, 1993 RCT Initial vs delayed MP 50 SMM and IMM 12 mo No difference Riccardi et al, 1994 and 2000 RCT Initial vs delayed MP 145 DSS I 12 mo Martin et al, 2002 Pilot Pamidronate 5 SMM and 7 IMM 2-y TTP 25% Musto et al, 2003 and D Arena et al, 2011 Musto et al, 2008 RCT RCT Barlogie et al, 2008 Ph 2 Pamidronate vs observation Zoledronate vs observation 1 y Thalidomide pamidronate 177 SMM 5-y PFS 53% 163 SMM TTP: 67 mo vs 59 mo, P = NS No difference 64 mo vs 71 mo Median OS 46 mo and 48 mo OS not different 76 SMM 4-y EFS 60% 4-y OS 91% Rajkumar et al, 2001 Ph 2 Thalidomide 19 SMM and 10 IMM Median 35 mo OS: 86 mo OS from treatment: 49 mo Witzig et al, RCT Thalidomide + ZA vs ZA 68 SMM 29 mo vs 14 mo 6 y > 70% Lust et al, Ph 2 Kein Nachweis eines Überlebensvorteils durch eine early intervention Kein Nachweis CAVE: Studien sämtlich nicht risikostratifiziert! Interleukin-1 receptor antagonist ± dexamethasone Golombick et al, 2009 Crossover Curcumin vs placebo 17 SMM 47 SMM and IMM 37 mo

13 Therapiestudien 119 Patienten Induktion: 9 Zyklen Erhaltung: 2a/ sympt. Progress High Risk Smoldering Myeloma MProt > 30 g/l und >10% PZI MProt > 30 g/l oder >10% PZI und path. PZ >95% der KM-PZ und Immunoparese Mateos et al.; NEJM; 2013

14 Therapiestudien Progression Free Survival Overall Survival PFS: not reached vs. 21 mon (P < 0,001) Progress in 13 Pat. (23%) vs. 47 Pat. (76%) medianes OS in beiden Gruppen nicht erreicht 5y-OS 78% vs. 94% (P = 0,02) Mateos et al.; NEJM; 2013

15 Therapiestudien - Kritikpunkte Unterschiedliche Behandlung bei PD: Steroid bei serol. Progress vs. w+w bis zum Endorganschaden Mateos et al.; NEJM; 2013

16 Therapiestudien - Kritikpunkte High Risk SMM High in ca. 40% durch FACS-basierte Stratifizierung Mateos et al.; NEJM; 2013

17 Therapiestudien - Kritikpunkte Beobachtungsstudie an 77 SMM Patienten von Mayo Clinic Modell M protein 30; BMPC 10%; FLC - R 8 PETHEMA Modell 95% aberrant BMPC by immunphenotype in BMPCC, immunoparesis Übereinstimmung in der Risikoeinschätzung bei 28,6% Cherry et al.; Leukemia & Lymphoma; 2013

18 Zusammenfassung Early intervention biologisch sinnvoll Es gibt Hinweise für ein survivalbenefit durch eine early intervention, keine Beweise Keine einheitliche, prospektiv evaluierte Risikostratifizierung

19 IMWG Consensus update Rajkumar Hillengass et et al.; al.;jco; NEJM; TT Med. TTP: TTP: not not reached reached vs. 13 vs. mo 7,7 mo Larsen Hillengass et al.; et Leukemia; al.;jco; TT Med. TTP: TTP: 55 vs. 15 mo not reached vs. 13 mo Hillengass et al.;jco; 2010 TT TTP: not reached vs. 13 mo

20 Zusammenfassung Schlussfolgerung CRAB ermöglicht die sichere Klärung einer Therapieindikation und bleibt unverzichtbar CRAB muss bleiben, Smoldering Myeloma muss weg

21 Zusammenfassung Schlussfolgerung Patienten mit einem Hochrisiko SMM nach dem IMWG Kriterien sollten behandelt werden sonstige Risikofaktoren bleiben Gegenstand klinischer Studien

22 Zusammenfassung Schlussfolgerung Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!!