Therapieoptionen für vorbehandelte Myelom-Patienten. PD Dr. Ulrich Mey Kantonsspital Graubünden, Chur

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1 Therapieoptionen für vorbehandelte Myelom-Patienten PD Dr. Ulrich Mey Kantonsspital Graubünden, Chur

2 Gliederung Definitionen Behandlungsindikationen Faktoren, die die Wahl der Rezidivtherapie beeinflussen Therapieoptionen neue Therapieansätze

3 I. Definitionen

4 Modellhafter Erkrankungsverlauf des Multiplen Myeloms 10 Asymptomatic Symptomatic M protein (g/dl) 5 2 MGUS or smouldering myeloma Active myeloma Plateau remission Relapse Refractory relapse Time MGUS = monoclonal gammopathy of undetermined significance. Durie BGM. Concise review of the disease and treatment options. Multiple myeloma; 2008/2009. Available from:

5 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv b) primär refraktär progressiv rezidiviertes Myelom

6 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom d.h. kein Ansprechen (< MR) auf Primär- oder Salvagetherapie oder PD innerhalb von 60 Tagen a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv b) primär refraktär progressiv nach letzter Behandlung rezidiviertes Myelom

7 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv b) primär refraktär progressiv rezidiviertes Myelom d.h. kein Ansprechen (< MR) auf Salvagetherapie oder PD innerhalb von 60 Tagen nach letzter Behandlung, jedoch Ansprechen zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung (MR oder besser)

8 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv auch kein b) primär refraktär progressiv rezidiviertes Myelom d.h. kein Ansprechen (< MR) auf Therapie und Ansprechen zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung

9 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) kein Ansprechen, aber Refraktäres auch Myelom keine Verschlechterung Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv auch kein b) primär refraktär progressiv rezidiviertes Myelom d.h. kein Ansprechen (< MR) auf Therapie und Ansprechen zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung

10 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv auch kein b) primär refraktär progressiv eindeutige Progression rezidiviertes (PD) Myelom unter Therapie d.h. kein Ansprechen (< MR) auf Therapie und Ansprechen zu einem früheren Zeitpunkt der Behandlung

11 Die heterogene Gruppe der rezidivierten/ refraktären Multiplen Myelome (rrmm) Refraktäres Myelom Rezidiviertes-und-refraktäres Myelom primär refraktäres Myelom a) primär refraktär nonresponding-nonprogressiv b) primär refraktär progressiv rezidiviertes Myelom

12 25% Zunahme von Wann liegt eine Progression des Myeloms vor? Serum M-protein (absolut 0.5 g/dl) Urine M-protein (absolut 200 mg/24 h) Plasmazellanteil im KM ( 10 percent absolut) bei Patienten ohne messbares M-Protein Differenz der kappa und lambda FLC Spiegel i.s. (FLC ratio abnorm und absolut > 10 mg/ dl) neue Knochen oder Weichteilmanifestationen eindeutiges Wachstum bereits vorhandener Manifestationen nicht anderweitig erklärter Anstieg des Serumkalziumspiegels auf > mmol/l

13 II. Behandlungsindikation

14 Nicht jedes Rezidiv/ jede Progression muss sofort behandelt werden! Behandlungsziele: Krankheitskontrolle Symptomlinderung Lebensqualitätsverbesserung Lebensverlängerung

15 Indikationen für erneute Behandlung Neue Knochen- oder Weichteilmanifestationen eindeutiges Wachstum bereits vorhandener Knochenläsionen (> 50%, mindestens 1 cm) Hyperkalzämie (> mmol/l) Hämoglobinabfall (> 20 g/l oder auf < 100 g/l) Kreatininanstieg ( 177 mmol/l) Hyperviskositätssymptomatik bei raschem Paraproteinanstieg Verdopplung der M-Proteinmenge innerhalb 2 Monaten Zunahme der M-Proteinkonzentration i.s. um absolut 10 g/l oder der Urine M-Proteinkonzentration i.u. um 500 mg/24 h oder Zunahme der involvierten FLC Spiegel i.s. um 200 mg/l innerhalb 2 Monaten Rajkumar et al. Blood, MAY 2011; Volume 117, Number 18

16 III. Faktoren, die die Wahl der Rezidivtherapie beeinflussen

17 Faktoren, die die Wahl der Rezidivtherapie beeinflussen Erkrankungsassoziierte Faktoren indolente, langsame Progression oder rasch progredienter, aggressiver Verlauf? Extramedullärer Befall, ZNS-Befall, PC-Leukämie frühes Rezidiv oder refraktäre Erkrankung zytogenetische Hochrisikosituation (del 17p, 1q+) Patientenassoziierte Faktoren Alter Begleiterkrankungen und Performance-Status Nierenfunktion und Knochenmarksreserve Behandlungsassoziierte Faktoren Art der vorausgegangene Therapie(n) Qualität und Dauer des Ansprechen auf vorausgegangene Behandlungen verbliebene NW vorausgegangener Therapie(n) bevorzugter Applikationsmodus Option einer (zweiten) autologen oder allogenen Stammzelltransplantation

18 Rezidivtyp Wirksamkeit früherer Therapie(n) Toxizität früherer Therapie(n) Verfügbarkeit erweiterter Therapieoptionen

19 IV. Therapieoptionen

20 Therapieoptionen im Rezidiv Stammzelltransplantation (SZT) (erneute) autologe SZT allogene SZT (è Vortrag PD Dr. Schanz) Wiederholung des vorangegangenen Therapieregimes Wechsel auf ein anderes Therapieregime

21 Zweite autologe Stammzelltransplantation è Bei längerem Intervall nach erster HDT mit autologer SZT kann eine erneute HDT mit SZT sinnvoll sein Cook G, et al. Biol Blood Marrow Transplant Nov;17(11

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26 Erneute Behandlung mit Bortezomib Hrusovsky et al. Oncology 2010;79: Petrucci et al. B J Haematol, 2013, 160,

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28 Mögliche Entscheidungskriterien für Wahl der Therapie im Rezidiv Aggressiv versus indolent è 3er vs. 2er Kombination Periphere Neuropathie è Lenalidomid Nierenfunktionsstörung è Bortezomib (Thal, Len) Venöse Thrombose è Bortezomib (Thal, Len) Schlechter AZ è Lenalidomid Knochenmarksreserve ê è Bortezomib, Thal Entfernung zum Spital/ Praxis è Lenalidomid, Thal

29 Beispiel individualisierte Therapie (jüngerer Patient) Frührezidiv (< 1 Jahr nach 1. HDT mit SZT) intensive Kombinationstherapie (z.b. VTD-PACE oder VRD), gefolgt von allogener Tx Intermediäres Rezidiv (1-2(3) Jahre nach 1. HDT) sequentielle Therapie mit verfügbaren neuen Medikamenten (ggf. allogene Tx für sehr junge Patienten?) Spätrezidiv (> 2(-3) Jahre nach 1. HDT) Reinduktion mit Primärtherapie und 2. autologe HDT

30 Rezidivtherapie Front-line with novel agent? Yes No PN in front-line treatment? Consider auto-sct or allo-sct Yes Len/dex Cy/dex Bendamustine? Bortezomib modified dose? Bortezomib/dex Bortezomib/peg. liposomal doxorubicin Short remission Long-term treatment Toxicity MPT No Switch drug class after: Front-line was: Len/dex CVD PAD Repeat or change frontline treatment? MPV Len/dex CRD Repeat treatment after: Long remission Short front-line treatment duration No toxicity concerns from first line treatment Use novel agent Survival is extended with novel agent Len/dex Bortezomib/peg. liposomal doxorubicin Bortezomib/dex CTD VTD CVD PAD Ludwig et al. Oncologist 2010;15:6 25

31 neue Therapieansätze

32 Neue Substanzen Neue Proteasomeninhibitoren Carfilzomib MLN9708 neue Immunmodulatoren Pomalidomide Chemotherapeutika Bendamustin Monoklonale Antikörper Elotuzumab BT062 CNTO 328 Akt-Inhibitoren Perifosin HDAC-Inhibitoren Vorinostat Panobinostat

33 Carfilzomib Phase II Studie n = 266 Patienten refraktär auf letzte Chemotherapie O Vorbehandlung mit mindestens 2 Rezidivtherapien N O HN Tetrapeptid O O HN NH NH O O C Siegel et al. Blood, Oct 2012, Vol. 120, Nr. 14

34 Ansprechrate (Response-Evaluable Population, N = 257) DoR ( PR) and ( MR) = 8.3 mo DCR = 69% CBR = 37% ORR = 24% Pts (%) CR* (n = 1) 5.1 VGPR (n = 13) PR (n = 47) MR (n = 34) SD (n = 89) PD (n = 69) Siegel DS, et al. Blood. 2012;120:

35 Relapsed/Refractory MM: Single-Agent Carfilzomib PX A1 Pts Alive Without Progression (%) Censored observations Confidence band Median PFS: 3.7 mos (95% CI: ) Pts Alive (%) Median OS: 15.6 mos (95% CI: ) Censored observations Confidence band Mos From Start of Treatment Mos From Start of Treatment Median PFS: 3.7 mos Median OS: 15.6 mos Siegel DS, et al. Blood. 2012;120:

36 36 Pomalidomide O N O H N O N H 2 O Pomalidomide

37 MM-003 Study Design: POM + LoDEX 37 Eligibility criteria: 2 prior Tx; refractory to last Tx; failed BORT and LEN Primary endpoint: PFS Key secondary endpoints: OS, ORR ( PR), DoR, safety 28-day cycles (n = 302) POM:* 4 mg/day D LoDEX: 40 mg ( 75 yrs) 20 mg (> 75 yrs) D1, 8, 15, 22 PD or intolerable AE Follow-Up for OS and SPM until 5 years postenrollment HiDEX: (n = 153) 40 mg ( 75 yrs) 20 mg (> 75 yrs) D1-4, 9-12, PD Companion trial MM-003C POM 21/28 days * Thromboprophylaxis was indicated for those receiving POM or with deep vein thrombosis history; PD was independently adjudicated in real time. AE: adverse event; BORT: bortezomib; D: day; DoR: duration of response; HiDEX: high-dose dexamethasone; LEN: lenalidomide; LoDEX: low-dose dexamethasone; ORR: overall response rate; OS: overall survival; PD: progressive disease; PFS: progression-free survival; POM: pomalidomide; PR: partial response; SPM: second primary malignancy; Tx: treatment; yrs: years. Dimopoulos MA, Lacy MQ, Moreau P, et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone demonstrates a significant progression-free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory MM: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2012; December 8-11; Atlanta, GA.

38 MM-003: Patient Characteristics and Disposition 38 POM + LoDEX arm 45% ongoing; 55% discontinued (7% due to AE) HiDEX arm 25% ongoing; 75% discontinued (6% due to AE) 29% of pts who had PD on HiDEX received POM monotherapy as their next Tx Baseline Characteristics POM + LoDEX (n = 302) HiDEX (n = 153) Median age, yrs (range) 64 (35-84) 65 (35-87) Median time from diagnosis, yrs Median no. prior Tx, n (range) 5 (1-14) 5 (2-17) Prior LEN, % Prior BORT, % Prior SCT, % LEN refractory, % BORT refractory, % LEN and BORT refractory, % AE: adverse event; BORT: bortezomib; HiDEX: high-dose dexamethasone; LEN: lenalidomide; LoDEX: low-dose dexamethasone; no.: number; PD: progressive disease; POM: pomalidomide; pts: patients; SCT: stem cell transplant; Tx: treatment; yrs: years. Dimopoulos MA, Lacy MQ, Moreau P, et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone demonstrates a significant progression-free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory MM: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2012; December 8-11; Atlanta, GA.

39 MM-003: Progression-Free Survival 39 PFS was significantly higher with POM + LoDEX vs. HiDEX * Based on adjudicated data; IMWG criteria. BORT: bortezomib; CI: confidence interval; HiDEX: high-dose dexamethasone; HR: hazard ratio; IMWG: International Myeloma Working Group; ITT: intent-to-treat; LEN: lenalidomide; LoDEX: low-dose dexamethasone; mos: months; PFS: progression-free survival; POM: pomalidomide. Dimopoulos MA, Lacy MQ, Moreau P, et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone demonstrates a significant progression-free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory MM: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2012; December 8-11; Atlanta, GA.

40 MM-003: Overall Survival 40 OS was significantly higher with POM + LoDEX vs. HiDEX * 29% of pts received POM after progressing on HiDEX. BORT: bortezomib; CI: confidence interval; HiDEX: high-dose dexamethasone; HR= hazard ratio; ITT: intent-to-treat; LEN: lenalidomide; LoDEX: low-dose dexamethasone; mos: months; NE: not estimable; NR: not reached; OS: overall survival; POM: pomalidomide; pts: patients. Dimopoulos MA, Lacy MQ, Moreau P, et al. Pomalidomide in combination with low-dose dexamethasone demonstrates a significant progression-free survival and overall survival advantage, in relapsed/refractory MM: a phase 3, multicenter, randomized, open-label study. Oral presented at: Annual Meeting of the American Society of Hematology. 2012; December 8-11; Atlanta, GA.

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42 Lentzsch et al. Blood, May 2012 Vol. 119

43 An open, multicentric phase II trial to evaluate the efficacy and safety of Bendamustine, Lenalidomide (Revlimid) and Dexamethasone (BRd) as 2nd-line therapy for patients with relapsed or refractory multiple myeloma N = 43* Key eligibility criteria Treatment: Induction 6 cycles (28d) Treatment: Maintenance 12 cycles (28d)