Standards und neue Entwicklungen in der Therapie des multiplen Myeloms

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1 Standards und neue Entwicklungen in der Therapie des multiplen Myeloms Dr. med. Stephan Fuhrmann Klinik für Hämatologie, Onkologie, Tumorimmunologie und Palliativmedizin HELIOS Klinikum Berlin-Buch Schwanebecker Chaussee Berlin-Buch

2 Meilensteine in der Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms Kyle et al. Blood 2008; 111:

3 Welche Plasmazellerkrankung muss behandelt werden? MGUS und smoldering myeloma (SMM): - Anpassung der Beobachtungsintervalle an das Risiko einer Transformation in ein symptomatisches MM - Zytogenetik? - Interventionsstudien mit widersprüchlichen Ergebnissen - keine Therapie außerhalb klinischer Studien Multiples Myelom: - behandlungsbedürftige Erkrankung Blood. 2011;117(21):

4 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 4

5 Ziele der Induktionstherapie schnelle Reduktion der Tumorlast Umkehr der Organschädigungen (Nierenversagen, Hyperkalzämie, Anämie, Osteolysen) Symptomreduktion erfolgreiche Stammzellapherese Reduktion der transplantationsassoziierten Toxizität Heilung? 5

6 Induktionsregime Thalidomidbasiert Lenalidomidbasiert Bortezomibbasiert 2 Substanzen TD RD Rd VD 3 Substanzen TAD CTD RAD RCD BiRD PAD VCD 4 Substanzen Bortezomib+I mid s VTD VRD VTDC RVDC N Engl J Med 2011;364: Blood 2011;117:

7 Neue Substanzen verbesern CR/VGPR-Raten Blood 2009 vol. 114 no

8 Empfohlene Induktionstherapie Vorteile für 3-fach Kombination bevorzugt Bortezomib/Dexamethason + Alkylanz/Anthrazyklin/Imid schlechtere Stammzellmobilisation nach Thalidomid/Lenalidomid/Bendamustin Empfehlung: Stammzellapherese nach 4 Zyklen Induktion, Mobilisierung mit Chemotherapie (z.b. Cyclophosphamid, CAD, IEV); Plerixafor (CCR4-Inhibitor) bei fehlgeschlagener Stammzellapherese Ludwig et al., The Oncologist 2012; 17(5): ; Blood :

9 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 9

10 Autologe Stammzelltransplantation medizinisch fitter Patient, bis 75 Jahre, ggf. Dosisreduktion Transplantation verlängert PFS (10-12 Mon.) und OS (3/7 Studien) Patienten mit VGPR oder besser nach 1. Transplantation profitieren nicht von 2. Transplantation Transplantation bleibt fester Bestandteil der Therapie offene Fragen: Zeitpunkt der Transplantation Blood 2011; 117(23): ; N Engl J Med 2009; 360:

11 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 11

12 Konsolidierung Bortezomib nach Transplantation (20 Gaben/21 Wochen) verlängert PFS von 20 auf 27 Monate; PNP 5% (2%), Schmerzen 6% (0,5%) (Nordic Myeloma Study Group) Lenalidomid: MM5-Studie der GMMG enthält 2 Zyklen Lenalidomid als Konsolidierung Daten für OS ausstehend -> klinische Studien oder Individualentscheidung Mellqvist et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S31 (Abstract O-11); oral presentation at IMW

13 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 13

14 Thalidomid: 6 Studien publiziert, alle positiv bezüglich PFS; nur 2 mit OS-Vorteil, aber 4 mit OS-Nachteil im Rezidiv! Lenalidomid: 2 Studien publiziert, beide mit PFS-Vorteil (ca. 18 Mon.), 1 mit OS-Vorteil; Risiko Zweitneoplasien! Bortezomib: 2 Studien publiziert, beide mit PFS-Vorteil, 1 mit OS-Vorteil; kein erhöhtes Risiko von Zweitneoplasien Blood :

15 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 15

16 Primäre Therapie älterer Patienten Remissionsstatus bestimmt PFS und OS retrospektive Analyse (3 Studien, n= 1175); Erstlinientherapie: MP (n=332), MPT (n=332), VMP (n=257), VMPT-VT (n=254) Gay et al., Blood 2011; 117(11):

17 Fortschritte in der Therapie bei älteren Patienten neue Substanzen: Bortezomib, Thalidomid, Lenalidomid, Bendamustin mögliche Kombinationen: VMP, VMPT-VT, VMP/VTPVT/VP, VCD, MPT, CTDa, Rd, MPR-R, BP, etc. MPT, VMP und BP von der EMA zugelassen MPT und VMP sind etwa gleichwertig Dosisanpassung/-modifikation nach PS und Begleiterkrankungen 17

18 Neue Kombinationen: CR, PFS, OS CR (%) medianes PFS (Monate) medianes OS (Monate) MP1 selten BP MPT ,3 39 CTDa VMP5, ,7-27,4 56,4 MPR-R % (3 J.) VMP-VT/VP % (5 J.) VMPT-VT ,2 85% (5 J.) 1 J Clin Oncol 1998; 16(12): J Cancer Res Clin Oncol. 2006; 132: Blood 4Blood 5J 6N Engl J Med 2006; 359: N Eng J Med 2012; 366: ; 118(5): Blood 2011; 118: J 2012; 120: Clin Oncol Dec 1;28(34): Clin Oncol 2013; 31:

19 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 19

20 Thalidomid: 5 Studien, nur PFS (4/5), aber kein OS-Vorteil, PFS Vorteil: 2-14 Mon., kürzeres OS im Rezidiv!, häufig Therapieabbruch wg. Nebenwirkungen Bortezomib: 2 Studien, höhere CR-Rate, kein Kontrollarm, mehr PNP Lenalidomid: N Eng J Med 2012; 366: ; Blood :

21 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 21

22 Rezidivtherapie bei Serumrezidiv zunächst nur Beobachtung möglich alle wirksamen Substanzen sollten in der Behandlungssequenz eingesetzt werden bei gutem Ansprechen (>6 Mon.) kann Therapie wiederholt werden (auch erneute Hochdosistherapie) Beachtung von Begleiterkrankungen und Nebenwirkungen allogene Transplantation als experimentelle Option für junge Patienten Rekrutierung für klinische Studien (neue Wirkstoffe) Mehta-J et al. Blood; 2010: 116(13): ; IMWG Guidelines: myeloma.org ; NCCN Guidelines: h ttp:// Leukemia 2006; 20:

23 Noch neuere Substanzen Substanz Wirkmechanismus Carfilzomib MLN9708 Stand Phase 2/3 Proteasomeninhibitor Phase 1/2 Oprozomib Phase 1b Pomalidomide Immunmodulator (IMiD, 3. Generation) Phase 1/2 Elotuzumab Phase 2 monoklonaler Antikörper gegen CS1 Daratumumab monoklonaler Antikörper gegen CD38 Phase 1/2 BHQ880 monoklonaler Antikörper gegen DKK1 Phase 2 BT062 monoklonaler Antikörper gegen CD138 Phase 1 Tabalumab monoklonaler Antikörper gegen B cell activating factor (BAFF) Phase 1 Dinaciclib Cyclin dependent kinase - Inhibitor Phase 1/2 MLN8237 Aurorakinase-Inhibitor Phase 1 nach Blau.; ASH-Nachlese

24 Therapieschema behandlungsbedürftiges MM jung/fit alt/unfit Supportivtherapie Induktionstherapie Induktionstherapie + Stammzellapherese autologe Stammzelltransplantation Konsolidierung Rezidivtherapie 24

25 Bisphosphonattherapie Bisphosphonate für alle Patienten mit symptomatischem Myelom senkt signifikant skeletale Ereignisse, verbessert OS (MRC IX) Pamidronat und Zoledronat überlegen Kiefernekrose: Zahnsanierung vor Therapie! Zoledronat (4 mg) oder Pamidronat (30 mg) alle 4 Wo.; Schmerztherapie; lokale Verfahren BLOOD, 2008 VOLUME 111, NUMBER 6, page 2962 Locke-F et al., American Society of Hematology Lancet Oncol Oct;11(10): Bedeutung Denosumab (RANKL-Antikörper)? 25

26 Antimikrobielle Therapie bei Fieber zügiger Beginn mit Breitspektrum-Antibiose bei schweren Infektionen intravenöse Antibiose (Neutropenie) Trimethoprim/Sulfamethoxazol (Cotrim)-Prophylaxe bei Steroidgabe und nach Hochdosistherapie Acyclovir-Prophylaxe für Patienten mit Bortezomib- oder nach Hochdosistherapie ( mg /d) Impfungen empfohlen, aber wahrscheinlich suboptimale Impfantwort Immunglobulinersatz Mehta-J et al. Blood; 2010: 116(13): IMWG Guidelines: myeloma.org 26

27 Thromboseprophylaxe Risikofaktoren (RF): Diagnose, Hyperviskosität, Begleiterkrankungen, Immobilität, Thrombophilie, zentraler Venenkatheter bei 0-1 RF: ASS ( mg/d) Kombinationstherapie mit Thalidomid und Lenalidomid erfordert Antikoagulation, bevorzugt LMW-Heparin (prophylaktisch) alternativ: Vitamin-K-Antagonisten keine Daten für neue Antikoagulanzien (orale Thrombinund Faktor-Xa-Inhibitoren) Mehta-J et al. Blood; 2010: 116(13): IMWG Guidelines: myeloma.org 27

28 Vielen Dank! HELIOS Klinikum Berlin-Buch 28

29 Allogene Stammzelltransplantation The International Myeloma Working Group therefore recommends that RIC allo transplant should only be performed in the context of clinical trials. Blood. 2011;118(7): ; IMWG Guidelines: myeloma.org 29