Multiples Myelom Multiples Myelom. Prof. Dr. med. Christoph Driessen Onkologie/Hämatologie. Titel der Präsentation. Kantonsspital St.

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1 Multiples Myelom Prof. Dr. med. Christoph Driessen Onkologie/Hämatologie Kantonsspital St. Gallen

2 05/02/15

3 Neue MM-Medikamente in der Entwicklung E. Ocio, Leukemia 2014

4 Verbesserung OS KSSG + KSGR ( vs ) non-transplant Patienten (n=107) 4.3 Jahre (95% CI 2.4 NA) p= Jahre (95% CI )

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7 Risiko eines frühen, Myelom-bedingten Todes Validiert aus 3 grossen europäischen Phase III Studien Überleben MM-bedingter Tod Incidence of MM related death in validation sample of 3 large prospective phase III RCT

8 Prognostische Gruppen Ereignis: «früher Tod durch MM Progress» LDH erhöht (p=0.12) ISS 3 (p=0.2) t (4;14) und/oder del(17p) (p=0.0004) Index stage % Pat. Odds ratio 1 keine adverse features adverse feature LDH und ISS3, ohne del17p, ohne t(4;14) del17p und/oder t(4;14) mit LDH und/oder ISS

9 Initiation Normal pregerminal B cell MGUS Progression Smouldering myeloma Myeloma EM-MM / PCL Germinal centre Bone marrow Peripheral blood Clonal advantage Competition selection for BM niche Migration & founder effect Myeloma progenitor cell Inherited variants Primary genetic events: IgH@ translocations Hyperdiploidy Secondary genetic events: Copy number abnormalities DNA hypomethylation Acquired mutations Genetic lesions Tumor cell diversity BM microenvironment changes Osteoclast activation increased angiogenesis Osteoblast inhibition altered extression of cytokines, growth factors and adhesion molecules

10 1/3 der Rezidiv-Klone sind eine «aggressivere Variante des vorherigen Klones» 1/3 haben die genetischen Characteristika des initialen Klones 1/3 der Rezidive sind, genetisch betrachtet, «neue primäre Klone»

11 Der initial dominate Klon bestimmt nicht unbedingt die Prognose Eindämmung der Ausbreitung aggressiver Klone durch Kompetition mit weniger aggressiveren Klonen? Selektion aggressiverer Klone durch wenig aktive Therapie? (Anzahl, Wirksamkeit, Dauer)

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13 Konsequenzen klonaler Heterogenität bei MM «PR» kein adäquates Ziel der Primärtherapie (klonales Equilibrium?) Chemotherapie kann driver-mutationen induzieren: (Konsolidierung novel drugs nach HD-Melphalan) (Alkylantien meiden bei high-risk Zytogenetik?) Genetische Heterogenität, Titel der Mutationen, PräsentationSelektionsdruck: - hochaktive Kombinationstherapie upfront (HIV) - Aufrechterhaltung des Selektionsdruckes (ohne «Chemo»?) Weder «Rezidiv nach Exposition» noch «Resistenz» schliesst «re-exposition» aus (Zeitintervall, Kombination)

14 (wie) können wir MM (am besten) heilen? Kombinationstherapie upfront, mit «novel agents» Hochdosis-Chemotherapie mit ASCT Konsolidation Erhaltungstherapie Hochrisikoerkrankung vs. Standardrisiko-Erkrankung

15 Induktion 2 x ASCT + Konsolidation + Erhaltung (+ IMID) + Bortezomib in allen Phasen n = Follow up 21 Jahre 12 Jahre 9 Jahre

16 OS per protocol PFS per protocol Langzeitremissionen 10% mit TT1 Induktion + 2 x ASCT 20% mit TT2 ohne Thal + Konsolidation + Erhaltung 30% mit TT2 mit Thal + IMID (Thal) - Erhaltung > 40% (?) + Velcade Phasen 1-3

17 Erreichen CR Fortbestand CR TTP Komplette Remissionen > 10 Jahre = Heilung 20% mit TT1 Induktion + 2 x ASCT 15 J. Plateau 30% mit TT2 ohne Thal + Konsolidation + Erhaltung % + IMID (Thal) - Erhaltung 10 + >50% + Velcade Phasen (?)

18 18 standard GEP70 high risk TTP Zeit bis CR Progress nach CR

19 Erstlinientherapie, non-transplant OS VISTA: MP vs VMP OS ab 2. Therapielinie

20 VMPT-VT vs VMP in Newly Diagnosed MM Patients 65 yrs with untreated MM (N = 511) VMPT* Bortezomib 1.3 mg/m 2 + Melphalan 9 mg/m 2 on Days Prednisone 60 mg/m 2 + on Days Thalidomide 50 mg/day continuously (n = 254) VMP* Bortezomib 1.3 mg/m 2 + Melphalan 9 mg/m 2 on Days Prednisone 60 mg/m 2 + on Days 1-4 (n = 257) VT Maintenance Bortezomib 1.3 mg/m 2 on Days 1, 15 + Thalidomide 50 mg/day continuously No Maintenance Until relapse *Both induction regimens originally scheduled for nine 6-wk cycles, but amended to nine 5-wk cycles. Bortezomib initially administered on Days 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 (cycles 1-4) and on Days 1, 8, 22, 29 (cycles 5-9); later amended to Days 1, 8, 15, 22 for all cycles (1-9). 1. Palumbo A, et al. ASH Abstract Ludwig H, et al. Blood. 2012;119:

21 PFS und Time to Next Therapy PFS VMP VMPT-VT TTNT Patients Median 35.3 mos 0.50 Median 46.6 mos Median 24.8 mos HR: 0.58 (95% CI: ; P <.0001) Mos Median 27.8 mos HR: 0.52 (95% CI: ; P <.0001) Mos Palumbo A, et al. ASH Abstract 200.

22 Overall Survival Patients VMPT VT Maintenance Off therapy VMPT-VT VMP 0.25 HR: 0.70 (95% CI: ; P =.01) Mos 30% reduziertes Mortalitätsrisiko OS nach beginn der nächsten folgenden Therapielinie nicht beeinflusst VMPT VT and VMP arms: 27.8 vs 27.3 mos (HR: 0.92; 95% CI: ; P =.63) 3-yr OS from relapse: 47% VMPT VT vs 46% VMP 5-Yr OS, % Median OS Not reached 60.6 mos Palumbo A, et al. ASH Abstract 200.

23 23 Ausschlusskriterien: Kreatinin > 250 mg/dl Unkontrollierte/schwere kardiovaskuläre Erkrankung Psychiatrische Erkrankung Grad 2 periphere Neuropathie Anderes Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre

24 FIRST: Lenalidomide/Dexamethasone vs MPT in NDMM SCT-Ineligible Pts Randomized 1:1:1 Arm A Continuous Rd Arm B Rd18 Arm C MPT Active treatment + PFS follow-up phase Len + LoDex Continuously Lenalidomide 25 mg Days 1-21/28 LoDex 40 mg Days 1, 8, 15, 22/28 Len + LoDex 18 cycles (72 wks) Lenalidomide 25 mg Days 1-21/28 LoDex 40 mg Days 1, 8, 15, 22/28 Mel + Pred + Thal 12 cycles [2] (72 wks) Melphalan 0.25 mg/kg Days 1-4/42 Prednisone 2 mg/kg Days 1-4/42 Thalidomide 200 mg Days 1-42/42 PD or unacceptable toxicity Phase III (N = 1623) PD, OS, and subsequent anti-mm Tx Pts > 75 yrs: LoDex 20 mg Days 1, 8, 15, 22/28; Thal 100 mg Days 1-42/42; Mel 0.2 mg/kg Days 1-4. Stratification: age, country, and ISS stage. 1. Hulin C, et al. ASH Abstract Facon T, et al. Lancet. 2007;370: Hulin C, et al. J Clin Oncol. 2009;27: Benboubker L, et al. N Engl J Med. 2014;371:

25 FIRST Studie: PFS nach Alter Pts (%) Aged 75 Yrs or Younger Rd Rd18 MPT HR (95% CI) Rd vs MPT: 0.68 ( ) Rd vs Rd18: 0.68 ( ) Rd18 vs MPT: 1.01 ( ) 46% (Rd) Median, Mos Pts (%) Aged Older Than 75 Yrs Rd Rd18 MPT Median, Mos HR (95% CI) Rd vs MPT: 0.81 ( ) Rd vs Rd18: 0.75 ( ) Rd18 vs MPT: 1.08 ( ) 35% (Rd) 20 25% (Rd18) 23% (MPT) 20 19% (Rd18) 22% (MPT) PFS (Mos) PFS (Mos) Hulin C, et al. ASH Abstract 81. Reproduced with permission.

26 FIRST Studie: OS nach Alter Jahre oder jünger 3-Yr OS, % Rd 74 Rd18 70 MPT älter als 75 Jahre 3-Yr OS, % Rd 63 Rd18 58 MPT 54 Pts (%) Pts (%) HR (95% CI) Rd vs MPT: 0.77 ( ) Rd vs Rd18: 0.88 ( ) Rd18 vs MPT: 0.88 ( ) 20 HR (95% CI) Rd vs MPT: 0.80 ( ) Rd vs Rd18: 0.94 ( ) Rd18 vs MPT: 0.85 ( ) OS (Mos) OS (Mos) Hulin C, et al. ASH Abstract 81. Reproduced with permission.

27 Phase III Studie, MPT-T vs MPR-R in SCT-Ineligible Pts with NDMM HOVON + Nordic Myeloma Gruppen Stratified by center and ISS MPR Melphalan 0.18 mg/kg on Days Prednisone 2 mg/kg on Days Lenalidomide 10 mg on Days 1-21 (n = 319) 28-day cycles x 9 Randomization 1:1 MPT Melphalan 0.18 mg/kg on Days Prednisone 2 mg/kg on Days Thalidomide 200 mg on Days 1-28 (n = 318) R Maintenance Lenalidomide 10 mg on Days 1-21 q28d until PD T Maintenance Thalidomide 100 mg/day until PD Granulocyte-colony stimulating factor administered if absolute neutrophil count < 0.5 x 10 9 cells/l or in event of febrile neutropenia during a cycle. Zweegman S, et al. ASH Abstract 179.

28 MPT-T vs MPR-R: Efficacy medianer follow-up: 33.6 Monate ORR sehr ähnlich: 81% MPT-T vs 83% MPR-R Kein signifikanter Unterschied in PFS oder OS Outcome Zweegman S, et al. ASH Abstract 179. MPR-R (n = 319) MPT-T (n = 318) HR (95% CI) P Value ORR (on protocol), % CR VGPR PR Median PFS, mos ( ).12 Median OS, mos NR NR 0.79 ( ).08 2-yr OS, % yr OS, % yr OS, % 55 52

29 MPT-T vs MPR-R: Safety Analysis Treatment Outcome, % MPR-R MPT-T 75 Yrs > 75 Yrs 75 Yrs > 75 Yrs Completed 6 induction cycles Initiated maintenance therapy Discontinued maintenance Due to AEs* Median duration of maintenance, mos 16 (0-53) 15 (1-52) 5 (0-49) 5 (0-44) (range) *Primarily due to peripheral neuropathy in thalidomide arm, hematologic toxicity in lenalidomide arm Zweegman S, et al. ASH Abstract 179.

30 Schlussfolgerungen Das MM ist prinzipiell heilbar! Bei fehlender Therapieeinschränkung (Alter, Komorbidität, Zulassung, Kosten) könnten wir schon heute ca. 50% der MM prinzipiell heilen Breite Initialtherapie, «novel agents» in allen Therapiephasen, lange Anschlusstherapie mit novel agents und niedriger Intensität «Novel-Novel drugs» werden die jetzigen Therapie- Einschränkungen möglicherweise vermindern ca. 15% «echter» Hochrisiko-MM-Erkrankungen mit völlig unzureichenden Therapieoptionen Preismodell der «novel drugs» gefährdet therapeutischen Nutzen