Neue therapeutische Ansätze beim multiplen Myelom

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1 Neue therapeutische Ansätze beim multiplen Myelom Prof. Dr. med. Hermann Einsele Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Würzburg

2 Multiples Myelom Multiples Myelom St. II/III ohne Behandlung: Überleben : 18 Mo. ( Median ) Prognose : infaust Chemotherapie nach Alexanian (MP) Ansprechen : % (CR < 5 % ) Überleben : Mo. ( Median ) Heilung : keine

3 Überleben mit MM, Proportion surviving Survival, med 44.8 mo Survival, med 29.9 mo Diagnosis during/ before 1996 n = 2981 P<0.001 Diagnosis after Time from diagnosis (months) Kumar et al., Blood 2008

4 Rationale der Hochdosischemotherapie und Stammzelltransplantation Intensivierung der Chemo(radio)therapie 1 1, Resistenzüberwindung von Tumorzellen Deutliche Steigerung der Ansprechrate

5 Bedeutung der Ansprechqualität für das krankheitsfreie Überleben/Gesamtüberleben 100 Immunophenotypic remission (n=33) CR (IFx negative) (n=23) ncr + PR (n=82) < PR (n=15) TTP 100 OS Median: NR Median: NR Median: 33m Median: NR Median: NR Median: NR Median: 21m P< Months P= Months Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3)

6 Ansprechqualität Progression Behandlung MR PR VGPR ncr CR scr Zeit

7 HD - Chemotherapie des Multiplen Myeloms Melphalan mg/m 2 Mc Elwain 1983 Ansprechen : > 70% ( CR 15% ) Frühmortalität : % HD - Chemo mit Stammzellrückgabe : Einsele 2008 Ansprechen : > 95 % ( CR > 65% ) Frühmortalität : < 0,5% Tage nach Tx Hämatopoetische Rekonstitution Mel Mel ohne SZ/CSF CSF 10 Mel PBSC +G- CSF

8 HD - Chemotherapie des Multiplen Myeloms SD-CTX VMCP/BVAP 18x HD-CTX VMCP/BVAP 4-6x Cy 4 TBI /Mel 140 Hochdosis CTX Ansprechen Standard CTX CR 5% 22% PR 52% 59% PD 25% 12% Attal et al. 1996

9 Prinzip der Stammzelltransplantation Chemotherapie ± Bestrahlung P P eingefrorene Stammzellen Ersatz des Blutbildenden Systems Ersatz des Immunsystems (Antigen-präsentierende Zellen / T-Zellen/B-Zellen) 1-2 Wochen 1-2 Monate

10 Infektionen Erhöhte Infektanfälligkeit bereits bei Diagnosestellung Unter Induktiontherapie Anstieg der Infektanfälligkeit um 100% Bei Neutropenie nach Hochdosistherapie 4x erhöhte Infektionsgefahr Nach Entlassung : erhöhte Infektionsanfälligkeit für weitere 6-8 Wochen ACV/Cotrim Nach Therapieabschluß: Infektionsanfälligkeit weitgehend abhängig vom Ansprechen

11 Risiken der autologen Stammzelltransplantation Beim Patienten zw. 60 und 75 Jahren Infektion 1. Hochdosis Melphalan 34% 2. Hochdosis Melphalan 21% Mukositis 8% 4%

12 Therapiebedingte Sterberate (TRM) VAD 4 Mobilisation 1 HDM1 0 HDM2 0 5 Dex 2 Mobilisation 2 HDM1 2 HDM2 0 6 VAD 2 Mobilisation 2 HDM1 0 HDM2 1 5 TRM = 3 % 16 TRM Induktion = 1,5% TRM Mobilisierung/auto-SZT = 1,5%

13 Spätfolgen der Transplantation Zweittumoren MDS, akute Leukämien: sehr selten (<1%) Ausnahme: intensive Vortherapie mit Mel vor der Tx Andere Zweittumoren bei Patienten mit Myelom unabhängig von der Therapie häufiger Nachuntersuchungen auch bei anhaltender CR (unabhängig, ob Tx oder keine Tx) Einschränkung der Leistungsfähigkeit Abhängig vom Alter/Vortherapie

14 Empfehlungen zur Therapie des Patienten mit MM Autologe Stammzelltransplantation Alter bis 70/75 Jahre (bei fehlender Co-Morbidität) Doppelhochdosistherapie ( mg/m 2 Melphalan) Neu: Erhöhung der Remission vor Transplantation/nach Transplantation durch Einsatz der neuen Substanzen (Velcade/Revlimid) vor Transplantation Verlängerung der Zeit bis zur nächsten Behandlung/Überlebenszeit durch Erhaltungstherapie nach Transplantation?

15 Bedeutung der Responsequalität Heilung durch Auto-SCT Martinez-Lopez J. et al. # pts., davon leben 12,5 Jahre 99 Pat. nach SZT 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% CR VGPR/PR SD PD Plateau-Phase nach 11 Jahren: 22% nach 11 J. in stabiler Erkrankung, kein Progress bei Patienten, die nach 11 J. in CR -> Heilung!?

16 Induktion einer Remission im Rahmen von Hochdosiskonzepten Welches Therapieelement ist wie an der Remissionsinduktion beteiligt? z.b. VAD IFN Induktion Hochdosis-Therapie Erhaltungstherapie CR-rate 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% CR-rate

17 Optimierung der HDCT Induktion Bortezomib-Dex Vel-Cyclo-Dex Vel-ADM-Dex Vel Thal Dex Thal-Dex Thal-Cyclo-Dex Mel 200 Mel 200 Konsolidierung/ Erhaltung Thalidomid IMF 99/02 Lenalidomid IMF , CALGB Len-Dex RAD Bortezomib DSMM XI Konvent. CT kein Nutzen

18 Bortezomib-Dex vs VAD: Ansprechen Patients (%) Response nach Induktion All p < VD vs VAD Response nach 1. HDCT 0 0 CR + ncr VGPR?PR CR + ncr VGPR VGPR VAD (n=219) VD (n=223) Patients (%) 22 All p <0.01 VD vs VAD 44 VAD (n=219) VD (n=223) Patients (%) Response nach 2. HDCT VAD (n=87) VD (n=55) CR + ncr: Complete response + near complete response VGPR: Very good partial response Harousseau et al., ASCO 2008

19 DSMM XI Trial Study Schedule VCD VCD VCD IEV high risk cytogenetics 1. HD-Mel 200 mg/m² standard risk cytogenetics yes HLA-identical MRD or MUD no 2. HD-Mel 200 mg/m² allo-ric R 2. HD-Mel 200 mg/m² R R W&W V consol. W&W V consol. W&W V consol. weekly x 4 weekly x 4 weekly x 4

20 Response to VCD on study day 63 before SC mobilization (Final analysis; Response Assessment, ITT Analysis Set, n = 391) ORR 85.4 % 48.8 % of evaluable population > VGPR 36.6% CR/nCR VGPR PR MR SD PD

21 DSMM VII: RAD Lenalidomid (Revlimid)/ Adriamycin /Dexamethason n n=10 n=24 n=1 n=2 n=3 CR VGPR PR SD PD CR+VGPR = 83% Knop et al, Blood 2009

22 RAD als Induktion bei Patienten mit neu diagnostiziertem Myelom DSMM XII Studie Less favourable * Allo -SCT Treo /Flu R-Maint. RAD RAD RAD RAD Restaging CE Mel 200 mg/m ² * Bei Zustimmung des Pat. und HLAidentischem Spender Very Favourable Mel 200 mg/m ² R-Maint. PBSCT d 29 d 85 d 135 d 1 d 57 d Tage Tage Tage 12 Mo

23 Induktion der Remission bei MM MEL MEL 100% Induktion Hoch-Dosis Erhaltung/ Konsolidierung 100% 90% 90% 80% 80% 70% 70% CR-Rate 60% 50% 40% 30% 20% 10% Neue Substanzen 60% 50% 40% 30% 20% 10% CR-Rate 0% 0% Ziel: > 80% CR nach Therapie

24 Optimierung der HDCT Induktion Bortezomib-Dex Vel-Cyclo-Dex Vel-ADM-Dex Vel Thal Dex Thal-Dex Thal-Cyclo-Dex Mel 200 Mel 200 Konsolidierung/ Erhaltung Thalidomid IMF 99/02 Lenalidomid IMF , CALGB Len-Dex RAD Bortezomib DSMM XI Konvent. CT kein Nutzen

25 Konsolidierungstherapie mit 3 Zyklen VTD nach Stammzelltransplantation Six patients achieved molecular remission; none had clinical relapse 50 month PFS: 100% for patients with MR vs 62% for patients with no MR Ladetto et al. ASH 2009 (abstract 960)

26 MRC-Studien: Thalidomid-Erhaltung: Overall survival by maintenance therapy both pathways 100 Preliminary data maintenance N= 400 maintenance No maintenance no maintenance N= 400 % SURVIVING = 2.91 P = NUMBERS AT RISK: TIME (YEARS) No survival benefit for thalidomide maintenance in either pathway

27 IFM : Lenalidomid als Konsolidierung & Erhaltungstherapie nach ASCT - Studiendesign Laufende randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie Patienten < 65 Jahre mit nicht progressiver, stabiler Erkrankung, 6 Monate nach ASCT Randomisierung Konsolidierung Lenalidomid 25 mg d 1-21 alle 28 Tage über 2 Monate Lenalidomid mg/d bis PD Placebo bis PD Primärer Endpunkt: Zeit bis zum Rezidiv. Sekundäre Endpunkte: CR-Rate, PFS, OS, Durchführbarkeit einer Lenalidomid-Langzeitgabe Attal et al. ASH 09, # 529

28 IFM : Ergebnisse der Konsolidierung mit Len (n=542) 80% (435 Patienten) erhielten die geplanten 2 Konsolidierungszyklen mit 25mg d % benötigten eine Dosisreduktion 8% mussten Len definitiv absetzen Relative Dosisintensität: 100% Toxizität : 5% SAEs Grad 3/4: hauptsächlich hämatologisch (46 Patienten); Allergien (19); Infektionen (7); Fatique (5). Nur ein Patient erlitt ein thromboembolisches Ereignis. Attal et al. ASH 09, # 529

29 IFM : Ergebnisse der Konsolidierung mit Len Ansprechen vor Konsolidierung: scr9 (2,2%); CR 90 (22%); VGPR 206 (50%); PR 104 (25%); SD 3 (0,7%) signifikante Verbesserung der scr/r-rate (p=0.0005) 15 % der Patienten verbesserten ihr Ansprechen durch die Konsolidierung Vor Nach Konsolidierung Konsolidierung* 5 CR scr 29 VGPR 27 CR 2 scr 25 PR 18 VGPR 6 CR 1 scr *nur Pat. mit evaluierbarer Tumormasse vor Konsol. (N=403); scr ausgeschlossen Attal et al. ASH 09, # 529

30 Studie der Nordic Group Bortezomib (Velcade) Konsolidierung (n=404 pts) Induktion Mel 200 Mel Monate nach SZT OR 19,3% 3 Mo Vel Kontrollgruppe OR 20% 3 Mo CR 49,3% 9 Mo. CR 33% 9 Mo. PD 6% PD 11.7%

31 Konsolidierungs/Erhaltungstherapie 1. IFN α geringer Vorteil in PFS/OS 2. Thalidomid Vorteil in PFS/OS nur bei Pat. ohne del13/ ohne ß 2 m und Pat. mit < VGPR Bei > 6 Mo. ohne CR/nCR-Induktion kein Vorteil bei 17p Deletion Thalidomid sogar nachteilhaft 3. Steroide PFS, aber kein Vorteil in OS 4. Bortezomib Nordic Study verbessert Ansprechqualität/ PFS?? / OS??? 5. Lenalidomid IFM Lenalidomid Konsolidierung verbessert Ansprechqualität Lenalidomid Erhaltung verbessert PFS in IFM und in CALGB Studien Konsolidierungstherapie + Erhaltungstherapie neuer Standard??!!

32 Patienten > 70 Jahre mit MM This meeting is sponsored by

33 Strategien der Optimierung der konventionellen Therapie Melphalan/ Prednisolon + Thalidomid oder Bortezomib oder Lenalidomid

34 Bedeutung der Ansprechqualität für das krankheitsfreie Überleben/Gesamtüberleben 100 Immunophenotypic remission (n=33) CR (IFx negative) (n=23) ncr + PR (n=82) < PR (n=15) TTP 100 OS Median: NR Median: NR Median: 33m Median: NR Median: NR Median: NR Median: 21m P< Months P= Months Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3)

35 Primärtherapie MP-Thalidomid vs. MP bei älteren Patienten Newly diagnosed MM patients > 65 years R MPT arm (median age 72 years) Melphalan 4 mg/m 2 (7 days/month) Prednisone 40 mg/m 2 (7 days/month) Thalidomide 100 mg/day (continuously)* MP arm (median age 72 years) Melphalan 4 mg/m 2 (7 days/month) Prednisone 40 mg/m 2 (7 days/month) Response MPT, % (n = 129) MP, % (n = 126) p Value CR + ncr ORR EFS, at 2 yr < < < Palumbo et al, Lancet 2006

36 MPT vs MP bei älteren Patienten mit MM: OS A substantial number of patients crossover from the MP group to thalidomide-based or bortezomib-based salvage regimens after relapse or progression. The crossover could explain the absence of survival advantage. Palumbo A, et al. Blood.2008; prepublished

37 5 Studien zum Vergleich MP vs MPT Regimen n ORR, % VGPR, % PFS or EFS, months OS, months Reference MPT vs MP Palumbo et al. Blood. 2008; 112: MPT vs MP Facon et al. Lancet. 2007; 370: MPT vs MP (> 75 years) Hulin et al. ASH 2007 [abstract 75] MPT* vs MP Gulbrandsen et al. EHA 2008 [abstract 209] MPT vs MP EFS 13 vs 9 PFS 13 vs Wijermans et al. IMW 2009 [abstract 116] *Thal doses mg. Facon T, et al. Semin Hematol. 2009;46:

38 Primärtherapie MP-Bortezomib (VMP) vs. MP bei älteren Patienten Newly diagnosed MM patients > 65 years R VMP arm Bortezomib 1,3 mg/m² d 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 Melphalan 9 mg/m 2 (d1) Prednisone 60 mg/m 2 (d 1-4) MP arm Melphalan 9 mg/m 2 (d1) Prednisone 60 mg/m 2 (d 1-4) RR 89 % RR 35 % Gesamtüberleben Zeit (Monate) Mateos et al, Blood 2006

39 Patients without Event (%) HR % CI [0.330, 0.755] Logrank P<0.001 MP versus MPR-R Progression-Free Survival 50% Reduced Risk in PFS MPR-R PFS Time (months) MP Median PFS Not reached 13.0 months Median follow up: 9.4 mos No. at Risk MPR-R MP

40 Was sind die Nebenwirkungen der neuen Medikamente? Grade 3 or 4 adverse events, % IFM MPT VISTA MPV GIMEMA MPR ECOG Rd Neutropenie Thrombozytenabfall Anämie Neuropathie Thrombosen/Embolie Infektion Herpes zoster NR NR Moreau P, et al. Blood Rev. 2008;22:303-9.

41 Überleben nach Rezidiv nach HDCT Proportion surviving n=161 Survival, med 30.9 mo n=226 Survival, med 14.8 mo Exposed to new drugs No exposure to new drugs n=387 P< Time from post-asct relapse (months) Kumar et al., Blood 2008

42 Vorgehen beim Rückfall des Myeloms? Eine Substanz? Kombination? Welche Substanz? Grundsätzlich Kombinieren, wenn: a. eine Stammzellatation geplant ist (auto/allo) b. kurzes TTF c. rasch rezidivierend / hohes genetisches Risiko Risiko der raschen Resistenzbildung Monotherapie/Sequenzielles Vorgehen: a. langsamer Progreß b. geringes genetisches Risiko c. älterer Patient d. Ko-morbidität bestimmt die Wahl des Medikamentes

43 Rezidivtherapie Monotherapie Thalidomid mg Bortezomib Kombinationstherapie Bortezomib/Cyclo/Dex Lenalidomid/Doxorubicin/Dex Lenalidomid/Bortezomib/Dex Ansprechrate 30 40% 35 45% 80% (CR = 16%) 83% (CR = 23%) 58% (CR = 23%) Aber: Zeit bis zum Progress < 1 Jahr!

44 Einsatz der neuen Substanzen beim Rückfall 1. Niereninsuffizienz/TBVT Bortezomib 2. Neurotoxizität Lenalidomid 3. Eingeschränkte KM-Reserve Thalidomid Bortezomib Abhängigkeit von Co-Morbidität/KM-Reserve: Monotherapie vs Kombinationstherapie (höhere Remssionsrate, längere Remissionszeiten)

45 Stammzelltransplantation bei Progress nach Auto-SZT 2. Auto-SZT bei Progress nach 1. Auto-SZT bei Progress 18 Mo. nach SZT 3. Auto-SZT bei Progress nach Tandem-SZT bei Progress 3 Jahre nach SZT Alvares CL et al. 2005

46 Graft-versus Myeloma Effekt Tricot et al. 1996

47 Prinzip der allogenen Stammzelltransplantation Chemotherapie ± Bestrahlung D P P D Stammzellen Ersatz des Blutbildenden Systems Ersatz des Immunsystems (Antigen-präsentierende Zellen / T-Zellen/B-Zellen) 3-6 Wochen 12 Monate

48 Reduced-intensity conditioning allogeneic SCT as salvage treatment for relapsed multiple myeloma Lavallade H et al., BMT 2008 Progression-free survival Donor group No donor group Time (months)

49 Modifizierte allogene Stammzelltransplantation 22 Pat. mit Progress nach Hochdosistherapie Ereignisfreies Überleben [%] Ereignisfreies Überleben Monate chemosensitive Erkrankung (n=10) alle Patienten (n=22) Ansprechen und Langzeit-überleben auch bei Hochrisikopatienten (Del 13q) Brit J Haematol 2003

50 Aktuelle Empfehlungen zur Therapie des Patienten mit MM Allogene Stammzelltransplantation Bei Patienten mit chemosensitivem Progress nach autologer SZT In der Primärtherapie bei Hochrisikopatienten im Rahmen von Studien Konventionelle Therapie (MP) Pat. > 70 Jahre Zusätzliche Gabe der neuen Substanzen erhöht die Ansprechrate und das EFS/OS

51 Neue Substanzen MMRC Survey: 84 Substanzen in der Entwicklung, davon 37 Phase I/II Studie 1. Neue Proteosom-Inhibitoren: PR-171, Carfilzomib 2. FGFR3-Inhibitoren: TKI-258, PKC BLC2-Inhibitoren: 6x , ABT HDAC: LBH 589, SAHA, PXD101, Vorinostat 5. HSP90: 17-AAG, AUY 6. mtor: RAD001, CCI 779, AP Antikörper: TRAIL, CD40, IGF, Cetuximab 8. Pomalidomid

52 Monoklonale Antikörper native Antikörper Radioaktiv labelled Antikörper Immunotoxins Anti-CD19 Myelom Zelle Immune T cell anti-cd3 bispezifische Antikörper

53 Pharmakological HSP90 Inhibitors Bone Marrow Microenvironment cytokines, chemokines, growth factors t(4;14) FGFR3 Study I/II-Study Proteosom-Inhibitor plus Geldanamycin Derivate JAK Ras RAF-1 PI3K + IKK HSP90 HSP90α/ß 17-AAG, 17-DMAG ATP STAT3 MEK Akt IκB-α + ERK + + NF-κB Diarylpyrazole Derivate CCT HSP90α/ß

54 Phase I/II Studie LBH589 + Bortezomib Number of Patients Cohort 1 Cohort 2 Cohort 3 Cohort 4 Cohort 5 CR VGPR PR MR SD PD NE % 61.5% % of Patients MR PR VGPR CR 0 All (n=36) BTZ refractory (n=13) Sezer et al., Phase I/II study of bortezomib and LBH589 in multiple myeloma IMMW 2009

55 Pomalidomid (CC4047) IMID mit der höchsten in vitro Wirksamkeit Phase II Studie: Pomalidomid 2 mg / d, d 1-28, WH d29 Dexa 40 mg / d, d 1, 8, 15, 21 Wirksamkeit: RR 63% (CR 5%, VGPR 28%, PR 30%) Mediane PFS: 11,6 Mo RR bei Patienten, die auf neue Substanzen refraktär waren: Thal: 37% Rev: 40% Vel: 60% Toxizität (Grad 3/4) Neutropenie 32%, Anämie 5%, Thrombopenie 3% Thromboembolie 2% PNP 2% Fatigue 17% Lacy et al., JCO 2009

56 Carfilzomib: ein neuer Proteosominhibitor mit geringer Neurotoxizität und hoher Wirksamkeit Medianes Alter: Refraktär auf: 63 Jahre 70% auf letzte Therapie Thalidomid 75% Lenalidomid 57% Bortezomib 55% SZT 84% Ansprechrate: 40.5% Zeit bis zum Progress: 7 Monate

57 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Telefon: 0931/ ,2,3 Fax: 0931/