Neue Therapiemöglichkeiten beim Multiplen Myelom

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1 Neue Therapiemöglichkeiten beim Multiplen Myelom Heinz Ludwig 1.Medizinische Abteilung Zentrum für Onkologie und Hämatologie Wilhelminenspital

2 Wer benötigt Behandlung? Nicht erforderlich wenn 1-3 zutreffend 1. beschwerdefrei 2. keine drohenden Organkomplikationen 3. kein eindeutiges Fortschreiten des Myeloms Erforderlich wenn eines zutreffend 1. Schmerzen 2. Beeinträchtigung der Nierenfunktion 3. Knochenläsionen 4. Blutarmut 5. Hohes Serum Kalzium

3 Niereninsuffizienz Blutbildung Kalzium Kompressionswirbel Osteolyse

4 Therapiewahl Abhängig von: Alter Allgemeinzustand Komplikationen/Einschränkung von Organfunktionen Biologie der Erkrankung (unter anderem zytogenetische Befunde) Attraktive Studien Persönliche Präferenz des Betroffenen Körperlich-emotionell fit, jünger als 70 Jahre Andere schwerwiegende Erkrankungen, über Transplantation Konventionelle Th.

5 Autologe Stammzelltransplantation Stammzellsammlung Stammzelltransplantation Chemotherapie G-CSF Stammzellseperation Tag Hochdosis- Stammzell- Sterileinheit Entlassung Chemotherapie Retransfusion Tag

6 Konventionelle Therapie Dexamethason Melphalan (Alkeran )-Prednisolon Cyclophosphamid (Endoxan )-Prednisolon VAD und VAD-Abkömmlinge (VID, VND, VAMP.) DCEP, DT-PACE Thalidomid Velcade Revlimid (noch nicht Standard)

7 Beurteilung des Therapieerfolges Zusätzlich Normalisierung von: β2-microglobulin LDH Anämie Befinden Nicht sezernierendes Myelom oder low secretor Myelom: Knochenmark freie Leichtketten Ferritin, LDH, Anämie

8 Immunfixation IgM κ positiv negativ

9 Freie Leichtketten (FLC) werden von Plasmazellen produziert Freie Kappa Leichtketten Freie Lambda Leichtketten

10 Serum Lambda (mg/l) Verhältnis von Kappa - Lambda Leichtketten im Serum: Normales Serum Kappa LCMM Lambda LCMM Nierenfunktion Serum Kappa (mg/l)

11 Thalidomid Hemmt Wachstum von Myelomzellen Reduziert Bildung von Wachstumsfaktoren Reduziert Gefäßbildung

12 Thalidomid bei relapsierter/refraktorischer Erkrankung Thalidomid: 25-35% Thalidomid/Dexamethason: 40-45% Thalidomid/Dex/Chemotherapie: 45-60% Gute Wirkung: Niedriges Stadium Guter Allgemeinzustand Normale LDH Schwächer wirksam: Del 13 Hoher Labeling Index Hohes ß2 Mikroglobulin

13 Kombination von Thalidomid mit Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten Anzahl Patienten Studienleiter Vergleichs- Therapie Ansprechrate Rajkumar 50-64% Weber Cavo Cavo Rajkumar Ludwig Dexamethason Dexamethason Melphalan Prednison 72% 66% 76% vs 52% 63% vs 41% 58% vs 50% Schnelles Ansprechen auf Thalidomid/Dexamethason

14 Kombination von Thalidomid-Melphalan-Prednison vs. Melphalan-Prednison bei älteren Patienten Parameter Melphalan- Prednison Thalidomid- Melphalan- Prednison CR/nCR 7.2% 27.9% CR/PR 47.6% 76% Überleben nach 3 Jahren 64% 80% Anteil der Patienten Gesamtüberleben 65% der Patienten zeigen nach >9 Monaten besseres Überleben mit MPT P=0.014 MPT MP Zeit, Monate Palumbo A et al., Lancet 2006

15 Nebenwirkungen von Thalidomid Symptom Häufigkeit Schläfrigkeit 20-50% Erschöpfung 30-60% Schwäche 20-50% Sensorische Neuropathie 10-40% Verstopfung 10-40% Depression 5-20% Exanthem 1-5% Thrombosen 5-20% Herzrhythmusstörung 1-5% Dosisabhängig

16 Thalidomid-verursachte sensorische (motorische) Neuropathie in Füßen, Beinen und Händen- Risikofaktoren Gesamtdosis (<20g: 10%) Vorbehandlung mit neurotoxischen Substanzen bereits bestehende Neuropathie Alter Vitamin B12 und Folat-Mangel bei 20-30% der Patienten mit MM

17 Thalidomid ± Dexamethason Vorteile: Nebenwirkungen: orale Therapie schneller Wirkungseintritt niedrige Dosis (50-100mg) kein Haarverlust keine Übelkeit, keine Schädigung der Blutbildung Müdigkeit, Schwäche Verstopfung Nervenschädigung Verstimmung Thromboembolien Hautausschläge Herzrhythmusstörung Dosis-Wirkung-Beziehung, bei ungünstiger Prognose wirksam Prophylaxe: niedrig molekulares Heparin, Aspirin, Laxantien

18 Konzepte zur Optimierung der Therapieergebnisse Induktion Kombinationen mit Thalidomid Velcade Revlimid Thal-Cyclo-Dex Vel-Cyclo-Dex Melphalan 200 mg/m 2 Melphalan 200 mg/m 2 Erhaltung Thalidomid oder Velcade oder Revlimid

19 Velcade Einfache 1,3 mg/m2, Tag 1,4,8,12, Wiederholung Dosierung Tag 21 Neues Wirkprinzip Wirksam auch bei mehrfacher Vorbehandlung sowie bei Patienten mit ungünstigen genetischen Profil keine Übelkeit kein Haarverlust

20 Velcadewirkung ist unabhängig von der Anzahl und Art der Vortherapien 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% >7 Thal SCT Responserate zeigt keinen Unterschied bei: Vorheriges Thalidomid oder SCT Del 13 Status Allgemeinzustand Myelomtyp Schwer vs. Leichtkettenerkrankung Serumalbumin β2-mikroglobulin RR RR Alter 65 19% BMPC 50 20% Alter < 65 32% BMPC < 50 35%

21 Velcade führt in kurzer Zeit zum Ansprechen

22 Velcade Kombinationen bei vorbehandelten Patienten Author # Pts Therapie (CR/nCR) ORR Berenson 34* Velcade + Melphalan (9%) 41% Zangari 79 Velcade + Thalidomid +/-Dex (17%) 52%** Chanan- Khan 13* Velcade + Doxil + Thalidomid (15%) 54% Hollmig Velcade + Adriamycin +Thalidomid + 16* Dex (25%) 63% *Auswertbar für Ansprechrate ** 9% Grad 3 Neurotoxizität, andere Toxizitäten meist hämatologisch und leicht kontrollierbar

23 Zeit bis zur Progression und Gesamtüberleben (n=669) 78% der Zeit bis zur Progression Velcade 6.2 Monate vs Dex 3.5 Monate Zeit bis Progression Gesamtüberleben Velcade Velcade P<0.05 Dexamethason Dexamethason 147 Patienten wechselten vom Dexamethason-arm in den Velcade-arm Richardson et al. NEJM 2005

24 Velcade alleine und - bei ungenügenden Erfolg - in Kombination mit Dexamethason (Erstlinienbehandlung) Jagannath S, et al, Br. J. Haematol. 2005

25 Velcade-Melphalan-Prednison vs. Melphalan-Prednison bei älteren nicht vorbehandelten Patienten Ereignisfreies Überleben: 83% vs 51% Gesamtüberleben: 90% vs 62% Ansprechrate 98% 33% Grad 3 Thrombozytopenie und Neutropenie 12% Grad 3 Infektionen 8% Grad 3 PN und Durchfälle Mateos, M. et al. Blood 2006

26 Velcade (V) Kombinationen in unbehandelten Patienten vor Stammzelltransplantation Author # Pts Therapie Ansprechrate Harousseau 48 V + Dexamethason 88% Oakervee 21 V + Adriamycin + Dexamethason 92% Alexanian 30 V + Thalidomid +Dexamethason 80% Barlogie 57 V + DT-PACE 26% CR/nCR* Matteos 60 V + Melphalan + Prednison 32% CR, 89% Keine Gefährdung der Stammzellgewinnung durch Velcade *Nach Zyklus 2, 90% nach Tandem TX

27 FLC - Monomer 25 kda Dimer 50 kda Glomerulus kda Poren 10-30g/Tag Reabsorption FLC 3-5 mg/tag im Harn Normalwerte (Serum) Kappa FLC 7.3mg/l ( ) Lambda FLC 12.7mg/l ( ) κ/ λ Ratio 0.6 ( ) Harn

28 Verbesserung der Nierenfunktion unter Velcade- Kombinationstherapie bei akutem Nierenversagen 15 mg/dl 10 5 Pr + Hu Zi + K-A 0 F-M K-O 4 VW No Tag 1-71 De + Ha

29 IgA-Paraprotein (g/l) Velcade-Behandlung, Erhaltungs- und neuerliche Behandlung mit Velcade Velcade 6 Zyklen V- Erhaltung. q14 Tage DCEP 6 Zyklen Velcade 11 Zyklen V- Erhaltung. q14 Tage V-Dox-Dex V-Mel-Dex November Juli Oktober April Dezember April Oktober Jänner

30 Velcade Mögliche Nebenwirkungen Müdigkeit Durchfall Übelkeit Nervenschmerzen-Kribbeln* Erhöhung der Infektanfälligkeit Abfall der Blutplättchen * nach Absetzen reversibel!

31 Velcade - Zusammenfassung Hohe Wirksamkeit bei umfangreich vorbehandelten Patienten Hohe Wirksamkeit bei nicht vorbehandelten Patienten (90%) Schneller Wirkungseintritt Wirksam auch bei Patienten mit ungünstigen genetischen Faktoren (Verlust des Chromosom 13) Meist gute Verträglichkeit Durch Kombination mit anderen Medikamenten (Dexamethason, Melphalan und Doxorubicin) Verstärkung der Wirkung Re-induktion der Aktivität

32 Revlimid Allgemein Aktivierung von Immunzellen (T & NK Zellen) Produktion von Immunstimulierenden Substanzen (IL-2, IFN-γ, IL-10) Produktion von Mediatoren der Entzündung (TNF-α, IL-1β) Bildung neuer Blutgefäße Myelomzellen Wachstum der Myelomzellen Interaktion der Tumorzellen mit Umgebung Wachstumsfaktoren der Gefäßbildung (VEGF)

33 Revlimid/Dexamethason im Vergleich mit Dexamethason bei vorbehandelten Patienten Anteil an Patienten Revlimid/Dex (15.0 Monate) (n=170) 009 Dex allein (5.1 Monate) (n=171) 010 Len/Dex (11.3 Monate) (n=176) 010 Dex allein (4.7 Monate) (n=175) P< Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (Monate)

34 Nebenwirkungen (Grad III-IV) unter Revlimid- Dexamethason bei vorbehandelten Patienten PE DVT Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Revlimid/Dex-USA Dexamethason-USA Revlimid/Dex Dexametason Neutropenie Anämie % of patients

35 Revlimid Wirksam bei Thalidomid-vorbehandelten Patienten (Ansprechraten sind niedriger als bei Thalidomid-naiven Patienten Überwindet ungünstige Prognoseparameter - del 13, t(4;14) Gleichwirksam bei Patienten mit Nierenschwäche (Dosisreduktionen notwendig - ältere Patienten) Gleichwirksam bei älteren Patienten

36 Revlimid-Melphalan-Prednison vs Melphalan-Prednison- Thalidomid bei nicht vorbehandelten Patienten R-MP Cohort 3 ( ) 10) Best Response n= MPT Best Response n=129* Proportion of patients % Proportion of patients % CR VGPR PR MR SD PD Palumbo A, et al. ASH CR VGPR PR MR SD PD *Historical control Palumbo et al, Lancet % of response not available

37 Revlimid-MP vs MP-Thalidomid: Ereignisfreies und Gesamtüberleben R-MP: median follow-up 14.6 Monate ( ) [N=53] MPT: median follow-up 17.6 Monate ( ) [N=129]* Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben p=0.053 p=0.046 Palumbo A, et al. ASH 2006 *Historical control Palumbo et al, Lancet 2006

38 Revlimid Aktiv bei vorbehandelten Patienten Wirkungssteigerung durch Kombination (Dexamethason + Zytostatika) RR Hohe Ansprechrate bei nicht vorbehandelten Patienten Orales Medikament (Tablette) - keine Neurotoxizität - keine Müdigkeit Allerdings - Reduktion der weißen Blutkörperchen - Reduktion der Blutplättchen - Erhöhung des Thromboserisikos

39 Erhaltungstherapie (in der Remission)

40 Thalidomid - Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation (IFM 99-02) Randomisation wenn 2 Monate nach 2. Tx keine Progression Pat. mit Stadium 1, 2, oder 3 <65a alt Keine Vortherapie 0 or 1 Risikofaktoren: ß2-m 3mg/l und/oder Del 13 (n=780) VAD 3 4 Zyklen Melphalan, 140 mg/m 2, und ASCT Melphalan, 200 mg/m 2 und ASCT Keine Erhaltungstherapie (n=200) Pamidronat 90 mg/mo (n=196) Pamidronat 90 mg/mo Thalidomid, 100 mg/tag (n=201) Attal M et al., Blood 2006

41 Gesamtüberleben bei Patienten mit oder ohne Thalidomid-Erhaltung 100 Thal + Überleben, % P<0.04 Thal Ohne Erhaltung Pamidronate Thal/Pam P Value 4-yr EFS, % yr OS, % 78 74* 87* Attal M et al., Blood 2006

42 Ansprechraten verschiedener Therapieprotokolle bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom CR PR 100 Ansprechrate % Dex MP VAD VDD RMD VDD-Velcade+Doxorubicin+Dex, RMD-Relimid+Melphalan+Dex

43 Thalidomid, Velcade, Revlimid der Beginn einer neuen Ära der Myelomtherapie Danke für ihre Aufmerksamkeit