Multiples Myelom für Anfänger

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1 Internationales Multiples Myelom Symposium für PatientInnen und Angehörige 5.Mai 2007 Kardinal König Haus in Wien Ein Vortrag von Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig Wilhelminenspital Wien Multiples Myelom für Anfänger I. Medizinische Abteilung, Zentrum für Onkologie und Hämatologie, Wilhelminenspital, Vorstand: Univ. Prof. Dr. Heinz Ludwig

2 Multiples Myelom Bösartig veränderte Plasmazellen (Myelomzellen) Bildung von abnormen Eiweißkörper (Paraprotein oder M-Komponente) Charakteristische Knochenläsionen (oft wie ausgestanzt erscheinende Destruktionen) Myelomzellen produzieren (Para)Proteine Elektropherese Immunfixation

3 Myelomzellen bilden bei 15-20% der Patienten nur freie Leichtketten Freie Kappa Leichtketten Freie Lambda Leichtketten Komplikationen durch Paraproteine 1.Nierenschädigung 2.Amyloidose 3.Blutungsneigung 4. Dickes Blut

4 Myelomzellen führen zur Aktivierung von Zellen, die den Knochen abbauen (Osteoklasten) Abnahme der Knochendichte (Osteoporose) Knochendefekten (Osteolysen) Knochenbrüchen Freisetzung von Calcium Bevorzugte Stellen von Myelom-bedingten Skelettschäden Wirbelsäule, Becken, Schädel, Rippen, Schultern Besonders häufig Häufig

5 Häufige Symptome, die zur Diagnose führen Schmerzen, oft wandernd Müdigkeit, Schwäche Infektionen und Fieber Nierenschädigung bis zum Nierenversagen Knochenbrüche Kompression von Rückenmark oder anderen Nervenstrukturen Zu viel Eiweiß, welches zum Auftreten von Beschwerden führt Alter zum Zeitpunkt des Auftretens der Erkrankung Pro Jahr Neuerkrankungen in Europa 400 Neuerkrankungen in Österreich <65 Jahre >65 Jahre < 65 years > 65 years (SEER Data Base, )

6 Wer benötigt eine Therapie? Bei myelom-bedingten Schmerzen Knochenläsionen Blutarmut (Anämie) Nierenfunktionseinschränkung Hypercalzämie Drohenden Komplikationen Beim nicht-aktiven Myelom ist eine Therapie nicht erforderlich Behandlungsmöglichkeiten Cortison Thalidomid Chemotherapie Melphalan, Bendamustin, Cyclophosphamid, VAD, DCEP, DT-PACE Stammzelltransplantation Strahlentherapie Neue Medikamente Bortezomib (Velcade ) Lenalidomid (Revlimid )

7 Wahl der Therapie ist abhängig von Alter Allgemeinzustand des Patienten Krankheitsstadium Riskogruppe (Biologie, Zytogenetik) Einschränkung von Organfunktionen Patientenwunsch Risikogruppen beim Multiplem Myelom Günstig gut I - II normal Allgemeinzustand Krankheitsstadium Organfunktionen Ungünstig schlecht III eingeschränkt normal normal ß2 Mikroglobulin, LDH, Albumin Zytogenetik pathologisch Del 13, t(4;14), 1q21

8 Erstlinien Therapie Patienten mit aktiven Myelom Transplantation Keine Transplantation Chemotherapie, Cortison Bis zu 70+ Jahren bei normalen Organfunktionen Genügend Stammzellen Patienten-Präferenz Höheres Alter Multimorbidität Nicht genügend Stammzellen Patienten-Präferenz Autologe Stammzelltransplantation Stammzellsammlung Stammzelltransplantation Chemotherapie G-CSF Stammzellseperation Tag Hochdosis- Stammzell- Sterileinheit Entlassung Chemotherapie Retransfusion Tag

9 Günstige Prognose Monotherapie Dexamethason Thalidomid (Velcade) Kombinationstherapie Thalidomid- Dexametasone Melphalan- Prednisolon VAD, VMCP (Velcade- Dexamethason) Ungünstige Prognose Kombinationstherapie Thalidomid-Dexamethason Thalidomid-Melphalan-Prednison Thalidomid-Dexamethason-Platin- Doxorubicin-Etoposid Velcade-Dexamethason Velcade-Melphalan-Prednison Revlimid-Melphalan-Prednison

10 Beurteilung des Therapieerfolges Zusätzlich Normalisierung von: β2-microglobulin LDH Anämie Befinden Nicht sezernierendes Myelom oder low secretor Myelom: Knochenmark freie Leichtketten Ferritin, LDH, Anämie Immunfixation IgM positiv negativ

11 Konventionelle Chemotherapie Melphalan-Prednisolon Cyclophosphamid-Prednisolon, VMCP VAD, andere Vorteile: - z.t. orale Therapie - bei intravenöser Anwendung sichere Dosisapplikation Nebenwirkungen: Übelkeit, Erbrechen (meist gering) Schädigung der Blutbildung Infektionen Beeinträchtigung der Haare *Melphalan beeinträchtigt Stammzellen Thalidomid Hemmt Wachstum von Myelomzellen Reduziert Bildung von Wachstumsfaktoren Reduziert Gefäßbildung

12 Kombination von Thalidomid mit Dexamethason bei nicht vorbehandelten Patienten Studienleiter Anzahl Patienten Vergleichs- Therapie Ansprechrate Rajkumar 50-64% Weber 40-72% Cavo 71 66% Cavo 200 Dexamethason 76% vs 52% Rajkumar 207 Dexamethason 63% vs 41% Ludwig 290 Melphalan Prednison 58% vs 50% Schnelles Ansprechen auf Thalidomid/Dexamethason Kombination von Thalidomid-Melphalan-Prednison vs. Melphalan-Prednison bei älteren Patienten Parameter Komplette, nahe komplette Remission Komplette und partielle Remission Überleben nach 3 Jahren Melphalan- Prednison 7.2% 47.6% 64% Thalidomid- Melphalan- Prednison 27.9% 76% 80% Anteil der Patienten Palumbo A et al., Lancet 2006 Gesamtüberleben 65% der Patienten zeigen nach >9 Monaten besseres Überleben mit MPT P= Zeit, Monate MPT MP

13 Nebenwirkungen von Thalidomid Symptom Schläfrigkeit Erschöpfung Schwäche Sensorische Neuropathie Verstopfung Depression Exanthem Thrombosen Herzrhythmusstörung Häufigkeit 20-50% 30-60% 20-50% 10-40% 10-40% 5-20% 1-5% 5-20% 1-5% Dosisabhängig Thalidomid ± Dexamethason Vorteile: Nebenwirkungen: orale Therapie schneller Wirkungseintritt niedrige Dosis (50-100mg) kein Haarverlust keine Übelkeit, keine Schädigung der Blutbildung Müdigkeit, Schwäche Verstopfung Nervenschädigung Verstimmung Thromboembolien Hautausschläge Herzrhythmusstörung Dosis-Wirkung-Beziehung, bei ungünstiger Prognose wirksam Prophylaxe: niedrig molekulares Heparin, Aspirin, Laxantien

14 Velcade Einfache 1,3 mg/m2, Tag 1,4,8,12, Wiederholung Dosierung Tag 21 Neues Wirkprinzip Wirksam auch bei mehrfacher Vorbehandlung sowie bei Patienten mit ungünstigen genetischen Profil keine Übelkeit kein Haarverlust Bortezomibwirkung ist unabhängig von der Anzahl und Art der Vortherapien 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% >7 Thal SCT Vortherapien Besseres Ansprechen bei Keine Thalidomid- Vorbehandlung Keine Stammzelltransplantation Keine Del 13 Guter Allgemeinzustand keineleichtkettenerkrankung Normales Serumalbumin Niedriges β2-mikroglobulin

15 Velcade ± Dexamethason als Erstlinientherapie Alter: 60 Jahre, 49 Patienten Response rate (%) Velcade Velcade ± Dexamethason Cycles PR VGPR CR/nCR Zeit bis zum Ansprechen: 1.9 Monate Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796 Velcade ± Bortezomib Gesamtüberleben 100% 80% 60% 40% 20% 12-Monate Überleben 0% 92% (83,100) Monate Geschätztes Überleben nach 1- und 2-Jahren: 92% and 85% Jagannath S, et al. ASH 2006 Abstract # 796

16 Velcade-Melphalan-Prednison ist Melphalan-Prednison überlegen (ältere Patienten) Gesamtüberleben: 90% vs 62% Ansprechrate 98% 33% Grad 3 Trombozytopenie, Neutropenie 12% Grad 3 Infektionen 8% Grad 3 Neuropathie und Durchfälle Mateos, M. et al. Blood 2006 Velcade (V) Kombinationen bei Patienten vor Stammzelltransplantation Therapie Ansprechrate V + Dexamethason 88% V + Adriamycin + Dexamethason 92% V + Thalidomid +Dexamethason 80% V + DT-PACE 26% CR/nCR* V + Melphalan + Prednison 32% CR, 89% Keine Gefährdung der Stammzellgewinnung durch Velcade *Nach Zyklus 2, 90% nach Tandem TX

17 Velcade Mögliche Nebenwirkungen Müdigkeit Durchfall Übelkeit Nervenschmerzen-Kribbeln* Erhöhung der Infektanfälligkeit Abfall der Blutplättchen * nach Absetzen reversibel! Velcade - Zusammenfassung Hohe Wirksamkeit (90%) Schneller Wirkungseintritt Wirksam auch bei Patienten mit ungünstigen genetischen Faktoren (Verlust des Chromosom 13) Meist gute Verträglichkeit Durch Kombination mit anderen Medikamenten (Dexamethason, Melphalan und Doxorubicin) Verstärkung der Wirkung anderer Medikamente Re-induktion der Aktivität

18 Revlimid Aktivierung/Produktion von: Immunzellen (T & NK Zellen) Immunstimulierenden Substanzen (IL-2, IFN-γ, IL-10) Hemmung von: Mediatoren der Entzündung (TNF-α, IL-1β) Bildung neuer Blutgefäße Hemmung von Wachstum der Myelomzellen Interaktion der Myelomzellen mit Umgebung Wachstumsfaktoren der Gefäßbildung (VEGF) Revlimid- Dexamethason (34 Patienten) Ansprechqualität Ansprechrate% Gesamtansprechrate 91 Komplette Remission 6 Sehr gute partielle Remission + nahezu komplette Remission 32 Partielle Remission 53 Geringgradige Remission 6 Kein Ansprechen 3 Revlimid 25 mg, Tag 1-21,. alle 28 Tage Dexamethason 40mg, Tag 1-4, 9-12, 17-20, alle 28 Tage Rajkumar SV et al, Blood 2005

19 Revlimid-Melphalan-Prednison ist Thalidomid-Melphalan-Prednison überlegen R-MP Cohort 3 ( ) 10) Best Response n= MPT Best Response n=129* Proportion of patients % Proportion of patients % CR VGPR PR MR SD PD Palumbo A, et al. ASH CR VGPR PR MR SD PD *Historical control Palumbo et al, Lancet % of response not available Revlimid-MP ist hinsichtlich ereignisfreies und gesamt- Überleben Thalidomid-MP überlegen Ereignisfreies Überleben Gesamtüberleben p=0.053 p=0.046 Palumbo A, et al. ASH 2006 *Historical control Palumbo et al, Lancet 2006

20 Nebenwirkungen (Grad III-IV) unter Revlimid- Dexamethason bei vorbehandelten Patienten Pulmonal Embolie Venen Thrombose Thrombozytopenie Febrile Neutropenie Revlimid/Dex-USA Dexamethason-USA Revlimid/Dex Dexametason Neutropenie Anämie % of patients Revlimid Hohe Wirksamkeit in Erstlinien und späterer Therapie Wirkungssteigerung durch Kombination (Dexamethason + Zytostatika) RR Orales Medikament (Tablette) - keine Nervenschädigung - keine Müdigkeit Allerdings - Reduktion der weißen Blutkörperchen - Reduktion der Blutplättchen - Erhöhung des Thromboserisikos

21 Ansprechraten verschiedener Therapieprotokolle bei Patienten mit neudiagnostiziertem Multiplen Myelom CR PR 100 Ansprechrate % Dex MP VAD VDD RMD VDD-Velcade+Doxorubicin+Dex, RMD-Relimid+Melphalan+Dex Mit Thalidomid, Velcade und Revlimid geht die Sonne am Horizont der Myelomtherapie auf.. Danke für ihre Aufmerksamkeit

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