Entwicklung der Therapie des Multiplen Myeloms

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1 Wien 5. Mai 2006 Autologe Transplantation Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik V, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen

2 Entwicklung der Therapie des Multiplen Myeloms Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison ABMT VAD Hoch-Dosis Dexamethason Bisphosphonate Thalidomide Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm- Zellsupport Proteasome Inhibitors immuno- modulatory Agents Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

3 Multiples Myelom Krankheitsverlauf 100 M Protein (g/l) Asymptomatisch MGUS Symptomatisch Refraktäres Rezidiv 20 Therapie Hochdosis-Therapie? Zeit Modifiziert nach Durie 1993, IMF-Patientenbroschüre, 1993

4 Multiples Myelom Wirkung von Zytostatika Ansprechrate der malignen Zellen (%) (in vitro) Melphalan Doxorubicin Prozent des max. Plasmaspiegels

5 Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Hochdosistherapie - Substanzen Regime und übliche Startdosis Remissionsrate (%) Studien Vincristin Adriamycin Dexamethason 0,4 mg/m² tgl. CIV d mg/m² tgl. CIV d mg tgl. PO d 1-4, 9-12, 17-20* Alexanian et al Cook et al Cavo et al Idarubicin Dexamethason 10 mg/m² tgl. CIV d mg tgl. PO d 1-4, 9-12, 17-20* 58 Cook et al Alexanian et al Dexamethason 40 mg tgl. PO d 1-4, 9-12, 17-20* 45 Thalidomid Dexamethason 200 mg PO d mg tgl. PO d 1-4, 9-12, 17-20* Weber et al Rajkumar et al Rajkumar et al Cavo et al * Ab 2. Therapiezyklus ggf. Beschränkung auf einen Dexamethason-Puls (d 1-4) Im ersten Therapiezyklus Dosisreduktion auf 8 mg/m² zur Vermeidung einer kritischen Neutropenie CIV Dauerinfusion PO Orale Einnahme

6 Hochdosistherapie des MM Vergleich konventionelle Therapie und HDT Rate der kompletten Remissionen Zahl der Alter konv. Hochdosis- Patienten Chemoth. therapie IFM 90 (1996) 200 < MRC < PETHEMA 164 med

7 Hochdosistherapie des MM Vergleich konventionelle Therapie (CC) vs. HDT med. Überleben (historische Kontrollen) Autor n Alter CC HDT p Barlogie (97) 246 < ,01 Lenhoff (2000) 548 <60 44 NR 0,001 Palumbo <0,01

8 Multiples Myelom Französische IFM90 Studie Chemotherapie Diagnose HDT + ABMT + IFN + IFN Evaluation (mediane Follow-Up Zeit 40 Monate) Chemotherapie HDT Signifikanz Komplette Remission 5% 22% p<0,001 Sehr gute partielle Rem. 9% 16% p<0,001 Minimale Rem./Progreß 43% 19% p<0,001 Medianes EFS 18 Monate 28 Monate p<0,01 Medianes OS 42 Monate 57 Monate p<0.05 Attal et al., N Engl J Med 1996; 335: 91, Update EBMT 1998

9 Multiples Myelom Autologe Transplantation n=200 Hochdosis- Therapie Überleben für Patienten mit CR nach 5 Jahren 72% Konventionelle Therapie Attal et al. N Engl J Med 335 (1996), 91

10 Multiples Myelom - Konventionelle Therapie versus Hochdosistherapie - Progressionsfreies Überleben Standardtherapie P<0,001 (Wilcoxon-Test) P<0,001 log-rank Test Hochdosistherapie Überleben Standardtherapie P=0,03 (Wilcoxon-Test) P=0,04 log-rank Test Hochdosistherapie Monate Monate No. at risk Standardtherapie Hochdosistherapie Child M et al., NEJM 2003

11 Multiples Myelom - Konventionelle Therapie versus Hochdosistherapie - Studie Intensive Therapy Standard Therapy no. who died / total no. Odds Ratio (99% CI) Intergroupe Français du Myélome (1996) 37/100 52/100 0,54 (0,26 1,14) Groupe Myélome Autogreffe (1999) 45/94 47/96 0,96 (0,45 2,02) Medical Research Council Myeloma VII Trial (2003) 94/ /200 0,69 (0,41 1,16) Total (95% CI) 176/ /396 0,70 (0.53 0,93) Intensive Therapy Better Standard Therapy Better Child M et al., NEJM 2003

12 Multiples Myelom - Melphalan-Hochdosistherapie: 1x versus 2x - Studie Patientenzahl Alter Ergebnis IFM94 N Engl J Med EFS and OS MAG 95 Turin Ø Unterschied Bologna Turin EFS GMMG Turin EFS Hovon Turin CR-Rate und EFS Harousseau JL, ASH 2004

13 Multiples Myelom - Melphalan-Hochdosistherapie: 1x versus 2x - A Sehr gute partielle Remission (VGPR) nach der ersten Transplantation B Keine sehr gute partielle Remission (<VGPR) nach der ersten Transplantation Überleben (%) Überleben (%) Einfache Transplantation (n = 84) Tandem Tandem- Transplantation - (n = 46) (n = 46) Einfache Transplantation (n = 81) Tandem Transplantation (n =128) - Tandem- (n =128) Monate nach erster Transplantation Monate nach erster Transplantation Attal M et al., NEJM 2003

14 Multiples Myelom - Melphalan-Hochdosistherapie: 1x versus 2x - Die einzige Studie mit ausreichender Nachbeobachtung (IFM 94) weist auf einen signifikanten Vorteil einer Tandem-Transplantation gegenüber einer einfachen Transplantation hinsichtlich der Endpunkte Ereignisfreies Überleben und Gesamtüberleben hin. 4/5 randomisierten Studien sehen derzeit einen Vorteil hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens nach Tandem-Transplantation. Das dauerhafte ereignisfreie Überleben (7 Jahre) liegt jedoch nur bei 20% (IFM 94). Harousseau JL, ASH 2004

15 Multiples Myelom - Hochdosistherapie bei Patienten Jahre- MP-Standardtherapie Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 MEL100-Hochdosistherapie Dexamethason 40 mg PO d1-4 Adriamycin 50 mg/m² IV d1 Vincristin 1,0 mg IV d1 Therapieansprechen Bestes Therapieansprechen MP (n=99) MEL100 (n=95) P Wert Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 Dexamethason 40 mg PO d1-4 Adriamycin 50 mg/m² IV d1 Vincristin 1,0 mg IV d1 Cyclophosphamid 3 g/m² IV + G-CSF (10 µg/kg tgl) => Leukapheresen Near Complete Response Partial Response 75% - 99% Reduktion 50% - 74% Reduktion No Response 6% 11% 25% 35% 25% 25% 22% 22% 0,0002 <0, Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 Melphalan 100 mg/m² IV + Stammzellrestransfusion + G-CSF (5 µ/kg tgl.) Progressive Disease 20% 4% - Melphalan 6 mg/m² d1-7 Prednison 60 mg/m² d1-7 Melphalan 100 mg/m² IV d1 + Stammzellrestransfusion + G-CSF (5 µ/kg tgl.) Nicht verfügbar 1% 2% - Interferon α-2a 3 Mill.E SC 3x wöchentlich Dexamethason 40 mg d1-4 alle 2 Monate bis zur Progression Interferon α-2a 3 Mill.E SC 3x wöchentlich Dexamethason 40 mg d1-4 alle 2 Monate bis zur Progression Early Death 1% 5% 0,6 Palumbo C et al., Blood 2004

16 Multiples Myelom - Hochdosistherapie bei Patienten Jahre- Ereignisfreies Überleben Überleben 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 p<0,001 MEL100 MP Monate 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 p<0,005 MEL100 MP Monate Palumbo C et al., Blood 2004

17 High-dose therapy in MM: Tandem-Transplantation Treatment Plan VA(I)D, until CR or plateau, max. 6 cycles HD-cyclophosphamide (ifosfamide) + G-CSF Melphalan 200 mg/m² cycle 1 cycle 2 PBSCT PBSCT Time (n=151) Leukaphereses (CD34 + -selection) α-interferon

18 High-dose therapy in MM: Tandem-Transplantation Improvement of Remission-Status Interferon n=60

19 Multiples Myelom EBMT Survival - EBMT IFN n=473 Survival No IFN n=419 p= Months At risk: IFN No IFN

20 Multiples Myelom IFM Untreated, stage I-III patients < 65 (N = 780) VAD x 3-4 cycles Study Design Melphalan 140 mg/m 2 and autostem-cell transplant Melphalan 200 mg/m 2 and second auto-stemcell transplant Non-progressors after 2 mos. (N = 588) No maintenance (n = 197) Pamidronate 1 mo nthly (n = 194) Pamidronate + Thalidomide 2 (n = 197) 1 Pamidronate was given at 90 mg intravenously once monthly 2 Thalidomide was given at 100 mg po Attal M, et al. Blood. 2004;104 (part 1) [abstract 535]

21 High-dose therapy in MM: Tandem-Transplantation Randomisation VID vs. VAD HD-cyclophosphamide (ifosfamide) + G-CSF Therapy Plan until CR or plateau, max. 6 cycles (n=485) Leukaphereses CD34 + -selection optional Randomisation Melphalan 200 mg/m² + PBSCT cycle 1 cycle 2 interferon-α interferon-α One cycle

22 GMMG-HD2: EFS - Second Analysis Proportion being event-free and alive (%) Double Single Time since 2nd randomisation (months) Number at risk: Arm IIA: Arm IIB:

23 GMMG-HD2: beta2-mg - Second Analysis Proportion being event-free and alive (%) B2MG<3 B2MG> Time since 2nd randomisation (months) Number at risk: B2M>3 B2M<=

24 GMMG-HD2: FISH 13q14 - Second Analysis Proportion being event-free and alive (%) no 13q- 13q Time since 2nd randomisation (months) Number at risk: 13q: no del 13q: del

25 GMMG-HD2: Albumin - Second Analysis Proportion being event-free and alive (%) ALB>35 ALB< Time since 2nd randomisation (months) Number at risk: Albumin>35 Albumin<=

26 Autologe Transplantationen Studien in Österreich/Deutschland Vergleich von Tandemtransplantation mit dreifacher Transplantation (Melphalan 100mg/sqm), Prof.Ludwig, Wien Vergleich von Tandemtransplantation mit allogener Transplantation, Prof. Einsele, Tübingen Vergleich von Tandemtransplantation + Velcade/Thalidomid, Prof. Goldschmidt, Heidelberg Vergleich von Singletransplantation + Thalidomid, Prof. Haas, Düsseldorf Vergleich von früher versus später Transplantation nach Induktionstherapie, Priv.-Doz. Dr. Straka, München Evaluation der Transplantation bei Patienten älter als 65 Jahre, Prof. Knauf, Frankfurt

27 Multiples Myelom Plasmazelluläre Neoplasien solitär extramedullär: 4% 130 Monate AL-Amyloidose 13 Monate multifokal: 10% 47 Monate Plasmazellen- Leukämie 6 Monate solitär medullär: 3% 110 Monate Multiples Myelom: 80% 31 Monate sarkomatös: 3% 8 Monate Modifiziert n. Bartl 1988

28 CCND1, -2, -3 Überexpression Hideshima, Blood 2004

29 CCND1, -2, -3 Überexpression Four EC groups could be distinguished: (1.1) CCND1 overexpression and 11q13+, (1.2) CCND1 overexpression and translocations involving 11q13 i.e. t(11;14), (2.1) CCND2 overexpression without 11q13 +, t(11;14), t(4;14), (2.2) CCND2 overexpression with t(4;14) and FGFR3 upregulation. (1.1) (1.2) (2.1) (2.2)

30 EFS under HDT in predicted groups, n=100 Hierarchical Clustering MM Samples: primary MM Genes: 57 / Removed: Ig, Hb, Y and accompagnying EST CCND2 Genes and Arrays median centred Average linkage clustering CCND1 FGFR3 CCND1 GEP groups CCND

31 EFS under HDT in predicted groups, n=100 EFS rate EC1.1: EC1.2: EC2.1: EC2.2: 11q13+, CCND1 t(11;x), CCND1 CCND2 t(4;14), CCND2, FGFR3 p.lr = p.cph = Months p.cph(1.1 vs. 2.2) =