Die IgA Nephropathie

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1 Die IgA Nephropathie Prof. Dr. H. Pavenstädt Direktor Medizinische Klinik und Poliklinik D UKM Münster Albert-Schweitzer-Str Münster T: pavensth@mednet.uni-muenster.de Einleitung: Die IgA Nephropathie ist die häufigste Ursache für eine Glomerulonephritis. Nach Schätzungen aus Studien und Autopsieberichten sind ca. 1-2 % der Befölkerung betroffen. Meist ist der Verlauf asymptomatisch. Pathognomisches Charakteristika der IgA Nephropathie sind IgA Ablagerungen (zusätzlich oft auch C3- und IgG Ablagerungen) im Mesangium und zu einem geringeren Teil auch in der glomerulären Basalmembran. Lichtmikroskopisch wird eine fokale oder diffuse Proliferation von Mesangialzellen und eine mesangiale Expansion beobachtet Die Diagnose einer IgAN kann zurzeit nur gestellt werden, wenn in einer Nierenbiopsie typische histologische Befunde vorliegen (mesangioproliferative Glomerulonephritis, mesangiale IgA-Ablagerungen) (1). Klinische Charakteristika von Patienten mit einer IgA Nephropathie (2) 40% der Pat: Asymptomatische Mikrohämaturie 30-40% der Pat: Rekurrierende Hämaturie, vor allen Dingen 2-3 Tage nach einer Infektion des oberen Respirationstraktes 5% der Pat.: Nephrotisches Syndrom 5% der Pat.: Akutes Nierenversagen % der Pat.: terminale Niereninsuffizienz innerhalb von 10 Jahren Pathogenese: Eine fehlgesteuerte Produktion von IgA-Molekülen, eine Veränderung der Zuckerseitenketten (Glykosilierung) des IgA s, Komplement-Aktivierung durch IgA und arterielle Hypertonie scheinen alle zu einem progredienten Nierenschaden beizutragen. Die mesangialen IgA-Ablagerungen bei IgAN bestehen aus polymerem IgA1. Jüngste Befunde konnten bei Patienten mit IgAN ein pathologisch verändertes Glykosylierungsmuster des Serum IgA1 und des glomerulär abgelagerten IgA s nachweisen [3]. Diese Befunde deuten darauf hin, dass es sich bei der IgAN ursächlich um eine IgA-Glykosylierungsstörung, evtl. mit dadurch induzierter Bildung von IgG Autoantikörpern gegen das untergalaktosylierte IgA handeln könnte (3,4) Ätiologie (1) Idiopathisch > 90% Leberzirrhose, schwere Lebererkrankungen Gluten-Enteropathie Minimal change GN und Membranöse GN HIV Wegenersche Granulomatose Familiär

2 Differenzialdiagnosen: Purpura Schönlein Hennoch (histologisch nicht zu unterscheiden) 1. Purpura 2. Granuloz. Infiltrate 3. Bauchschmerzen 4. Alter < 20 J Diagnose wahrscheinlich, wenn 2 von 4 Kriterien erfüllt Syndrom der dünnen Basalmembran Benigne familiäre Hämaturie Oft Frauen Sehr gute Prognose Hämaturie, Proteinurie < als IgA Nephropathie ggf. Biopsie Prognose der IgA Nephropathie (5) Bis zu 30% der klinisch symptomatischen IgAN Patienten entwickeln ein progredientes Nierenversagen. Prädiktoren eines ungünstigen Verlaufes sind insbesondere eine arterielle Hypertonie, eine Proteinurie >1 g/d und eine bereits eingeschränkte Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnosestellung. Risikofaktoren: Kreatininerhöhung Proteinurie > 1g/Tag Interstitielle Fibrose in der Biopsie Männer im Alter < 30 Jahre Keine Episoden von rekurrenter Makrohämaturie Persistierende Mikrohämaturie Hypertonie Pathologie: Es gibt eine neue IgA-Nephropathie (IgAN) Klassifikation (6). Für die Auswertung müssen mind. 8 Glomuerula in der Biopsie vorhanden sein. MEST (Oxford) Klassifikation der IgAN: Mesangiale Hyperzellularität 0 = <50% 1 = >50% der Glomeruli Endokapilläre Hyperzellularität 0 = nein 1 = ja Segmentale Sklerose / Adhäsionen 0 = nein 1 = ja Tubulusatrophie, interstit.fibrose 0 = 0-25% 1 = 26-50% 2 = >50% Zusätzlich: Gesamtzahl an Glomeruli Endokapilläre Proliferation (%) Zelluläre / fibrozelluläre Halbmonde (%) Nekrosen (%) Globale Glomerulosklerose (%)

3 z.b. : IgA-Nephropathie mit diff. mesangialer Proliferation + segmentaler Sklerose, mäßige chronisch tubulointerstitielle Schädigung M1, E0, S1, T1. Der geschätzte jährliche GFR-Verlust dieses Patienten würde sich zwischen 5 und 7 ml/min bewegen, so dass basierend auf der Biopsie eine Hochrisiko-Konstellation vorliegt. Supportive Therapie (5) Optimalen Blutdruckeinstellung (RR < 125/75 mmhg) ACE-Hemmer oder/und AT-Rezeptorantagonisten, der Nutzen der ACE Hemmer- Therapie bei der IgA Nephropathie ist erwiesen (7). Kochsalzaufnahme: < 5 g/tag Complianceprüfung mittels Natrium im Urin ( < 100 mmol/d) Kein Nikotinabusus Statingabe bei Hypercholesterinämie Statingabe nach den KDOQI-Guidelines bei chronischen Nierenerkrankungen empfohlen, da KHK-Äquivaltent, Ziel-LDL < 100 mg/dl Meiden nephrotoxischer Medikamente Immunsuppressive Therapie der IgAN: Pozzi-Studie (8,9): 86 Patienten Einschlusskriterien: Kreatinin < 1,5 mg/dl Proteinurie 1 3,5 g/24h, GFR > 70 ml/min Therapieregime: Therapieregime: Methylprednisolon: 1g i.v. im 1.,3. und 5 Monat Prednison: 0,5 mg/kg jeden 2. Tag für 6 Monate Primärer Endpunkt: Kreatininanstieg um 50% Verlauf nach 5 Jahren nach 10 Jahren Steroidtherapie: 9/43 1/43 Plazebo: 14/43 13/43 ACE Hemmer versus ACE Hemmer und Kortikosteroiden: In einer kürzlich veröffentlichten Studie wurde randomisiert, prospektiv und unverblindet untersucht, ob die Kombination von Kortikosteroiden und einem ACE-Hemmer über 6 Monate den Progress der IgAN besser aufhalten kann als eine alleinige ACE-Hemmer Therapie. Die Proteinurie betrug bei den Patienten mehr als 1 g, die GFR lag über 50 ml/min. Nach 8 Jahren zeigte sich, dass 27% der Patienten in der Monotherapiegruppe versus 4% der Patienten in der Kombinationstherapiegruppe den primären Endpunkt (Kombination aus Verdoppelung des Kreatinins oder terminales Nierenversagen) erreicht hatten. In der Monotherapiegruppe lag die Proteinurie in den ersten 2 Jahren aber nicht hiernach (fürderhalber würde ich dieses Wort streichen) höher als in der Kombinationstherapiegruppe (10). Ähnliche Daten wurden in einer zweiten Studie erhoben (11). Beide Studien zeigten, dass mit Hilfe einer Steroid-ACE-Hemmer- Kombinationstherapie die Progression der Erkrankung besser als mit einer ACE- Hemmer-Monotherapie verzögert werden kann. Allerdings wurde in beiden Studien vor Therapiebeginn die ACE-Hemmer- oder AT1 Blocker Therapie für mindestens 4 Wochen pausiert. Beide Studien können nicht vollständig klären, ob eine intensive supportive Therapie einer Kombinationstherapie aus supportiver und immunsuppressiver Therapie unterlegen ist. Zudem erscheint es diskussionswürdig, dass in beiden Studien vor Beginn der Studie die ACE-Hemmer- bzw. ARB für mindestens 4 Wochen gestoppt wurde.

4 In der STOP IgAN Studie soll die Frage beantwortet werden, ob sich eine optimale supportive Therapie von einer zusätzlichen immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit dem Risiko für eine progrediente IgAN im Hinblick auf Remissionsinduktion und Nierenfunktionsverlust unterscheidet. Immunsuppressive Therapie bei rasch progredientem Nierenfunktionsverlust: Ballardie und Roberts publizierten eine randomisierte, kontrollierte, single-center Studie mit 38 IgA Nephropathie Patienten mit progredientem Nierenfunktionsverlust (Serum-Kreatinin bei Studienbeginn ca. 1,5 und 3,4 mg/dl) (12). Die Patienten wurden entweder rein supportiv oder zusätzlich mit Steroiden und Cyclophosphamid/Azathioprin für einen Zeitraum von bis zu 6 Jahren behandelt. Therapieregime: Immunsuppressiv behandelte Patienten zeigten eine signifikant bessere 5- Jahres-Überlebensrate der Nierenfunktion (72% gegenüber 6% in der Kontrollgruppe). Mycophenolat Mofetil: Eine Metaanalyse kommt zum Schluss, dass es derzeit keine valide Basis für die Gabe von MMF in der IgAN gibt (13). Die STOP IgAN-Studie ( untersucht, ob sich eine optimale supportive Therapie von einer zusätzlichen immunsuppressiven Therapie bei Patienten mit dem Risiko für eine progrediente IgAN im Hinblick auf Remissionsinduktion und Nierenfunktionsverlust unterscheidet. Die Studie wird zentral koordiniert durch die RWTH Aachen - prospektiv, randomisiert, unverblindet und multizentrisch durchgeführt. Die Studie wird gefördert vom Bundesministerium für Bildung und Forschung. Das Design wurde jüngst publiziert (14) (Abb. 3). An der Studie nehmen 35 Studienzentren, unter anderem auch die Med. Klinik und Poliklinik D am UKM Münster, teil. Primäre Endpunkte sind a) die Anzahl der Patienten in vollständiger klinischer Remission (Proteinurie <0,2 g/d und stabile glomerulärer Filtrationsrate (GFR)) und b) die Anzahl der Patienten mit einem GFR-Verlust 15 ml/min innerhalb der 3 Jahre. Abbildung 2 zeigt den Studienablauf STOP IgAN Studie.

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6 Zusammenfassung der Therapie der IgA Nephropathie: Patienten mit isolierter Hämaturie und normaler Nierenfunktion sollten nicht therapiert werden, aber alle 6 Monate sollten Nierenfunktion und Proteinurie kontrolliert werden. Proteinurie > 500 g/tag: Eine ACE-Hemmer Therapie und die optimale Blutdruckeinstellung (RR < 125/75 mmhg) als gesicherte progressionsverzögernde Maßnahmen und eine optimale supportive Therapie sollten primär bei allen Patienten mit IgA Nephropathie durchgeführt werden. Bei persistierender Proteinurie > 1 g über 6 Monate trotz ACE Hemmer-Therapie und einer nur moderaten Einschränkung der GFR (Kreatinin 1,5 mg/dl) ist die Therapie mit Kortikosteroiden nach dem Pozzi-Schema ratsam. Bei Patienten mit rasch progredientem Nierenfunktionsverlust ist eine Therapie mit Steroiden und Cyclophosphamid/Azathioprin empfehlenswert. Bei Pat. mit chronischem Verlauf und einer GFR < 30 ml/min. ohne Hinweis auf eine RPGN erfolgt keine immunsuppressive Therapie mehr, hier sollte die supportive Therapie optimiert werden. Bei terminaler Niereninsuffizienz bleibt die Möglichkeit der Transplantation, die Pat. müssen über eine hohe Rezidivrate im Transplantat aufgeklärt werden. Eine Einbindung von IgAN Patienten in klinische Studien wie die Stop-IgAN Studie ist wünschenswert. Literatur: 1. Floege und Feehally, J Am Soc Nephrol, Galla et al., Kidney Int, Eijgenraam et al., Kidney Int, Suzuki et al., J Clin Invest, Donadio und Grande, New Eng J Med, Cattran et al., Kidney Int, Praga et al., J Am Soc Nephrol, Pozzi et al., Lancet, Pozzi et al., J Am Soc Nephrol, Manno et al., Nephrol Dial Transplant Lv et al., Am J Kidney Dis, Ballardie and Roberts: J Am Soc Nephrol, Eitner et al., J Nephrol, 2008