Therapeutische Optionen und Limitationen bei Lupusnephritis. Univ.-Prof. Dr. A. Schwarting. Bad Kreuznach

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1 BdRh 2012 Satellitensymposium 28. April 2012 Therapeutische Optionen und Limitationen bei Lupusnephritis Univ.-Prof. Dr. A. Schwarting I. Medizinische Klinik Mainz- Bad Kreuznach Rheumazentrum RL-P

2 Nierenbeteiligung prognostisch ungünstig

3 10-Jahres-Überlebensrate Cervera et al. Medicine 2003,82:

4 Einfluß der Nephritis auf die Mortalität Cervera et al. Medicine 2003,82:

5 10-Jahres-Überlebensraten (in Abhängigkeit des Ansprechens) Nierenüberleben Patientenüberleben Remission keine Remission Korbet SM et al. Am J Kidney Dis 2000; 35: 904

6 klinische Remission: inaktives Urinsediment Serum-Kreatinin < 1,4 mg/dl Proteinurie < 330 mg / 24 h

7 Woran? Funktion (GFR) Hämaturie Proteinurie Hypertonie

8 Serum-Kreatinin kostengünstig, etabliert häufigste Parameter für indirekte Nierenfunktionsbestimmung

9 Serumkreatinin: 1.5 mg/dl Nierenfunktion? reduzierte GFR! normale GFR!

10 Berechnung der Kreatinin-Clearance Kreatinin: 1,4 mg/dl Clearance 45 ml/min Clearance 140 ml/min

11 normales Kreatinin = normale Nierenfunktion! (cave Mtx!)

12 Erhöhtes Kreatinin - Die Spitze eines Eisbergs Erhöhtes Kreatinin = i.d.r. mehr als 50% Verlust der renalen Filtrationsleistung 50% Zerstörung des Nierenparenchyms Abnahme der glomerulären Filtrationsrate (GFR)

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14 Akanthozyten

15 Phasenkontrastmikroskopie Akanthozyturie > 5% ==> glomeruläre Hämaturie

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17 Lupus-Nephritis 80 % Proteinurie 50-75% auffälliges Urinsediment

18 Lupus-Nephritis (ISN/RPS) ISN/RPS (Kidney Int und J Am Soc Nephrol 2004) I. minimale mesangiale Lupus GN II. mesangioproliferative LGN III. fokale LGN (<50% der Glomeruli) IV. diffuse LGN (>50% der Glomeruli) V. membranöse LGN VI. sklerosierte LGN (>90% der Glomeruli)

19 Prognose Histologie prognostischer Faktor: Ausmaß der tubulointerstitiellen Beteiligung!

20 Frühe Diagnose verbessert Prognose 50 ESRD (per 1000 py) 25 0 >6 mo <6 mo Verzögerung der Diagnose Faurschou et al., J Rheumatol 2006, 33:1563

21 Therapie differenzierte Therapie?

22 SLE Therapie Prograf Anti-C5 Cyclosporin Azathioprin Rituximab CellCept IFN-beta Kortikosteroide LJP340 FTY 720 Cyclophosphamid Mtx Plasmapherese Rapamune Thalidomid Anti-IFN-alpha Quensyl Leflunomid Immunglobuline

23 SLE Therapie Prograf Cyclosporin Azathioprin CellCept Keine!! Kortikosteroide FTY 720 LJP340 Cyclophosphamid Mtx Plasmapherese Rapamune IFN-beta Thalidomid Quensyl Leflunomid Immunglobuline

24 I. Minimale mesangiale LGN Therapie keine Therapie!

25 II. mesangioproliferative LN Therapie keine Therapie!

26 III. fokale LGN Therapie weitere Aktivitätszeichen? Therapie!

27 IV. diffuse LGN Therapie intensive Therapie!

28 Lupus-Nephritis IV Glukokortikoide Cyclophosphamid

29 SLE Prognose: 1955: 0% in 3-5 Jahren 1994: 80 % in 10 Jahren 2004: 90 % in 10 Jahren

30 Reduktion der Toxizität!

31 Lupus-Nephritis IV Wie viel? Steroid-Monotherapie ausreichend?

32 Bansal and Beto, Am J Kidney Dis 1997; 29:

33 Meta-Analyse Fazit Kombinationstherapie effizienter als Steroid-Monotherapie!

34 Meta-Analyse Limitierung heterogene Patientenpopulation (Rasse, Geschlecht etc.) Nierenfunktion, Histoparameter!

35 Therapie Goldstandard 1 Mo 2 Mo 3 Mo 6 Mo Endoxanstoß Steroide

36 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Arthritis Rheum 2002, 46: MP Puls i.v. 750 mg d 0, 1 und 2 Hochdosis Cyc 500mg/m 2 bis 1500 mg max 6 x monatlich 3 x 3-monatlich Niedrigdosis Cyc 500mg 6 x zweiwöchentlich MP 0,5 mg/kg, Reduktion um 2,5 mg/2 Wochen bis 5-7,5 mg / d in 30 Monaten Nach Cyc: Azathioprin 2mg/kg

37 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Arthritis Rheum 2002, 46:

38 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Arthritis Rheum 2002, 46:

39 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Arthritis Rheum 2002, 46: Fazit Niedrigdosis-Cyclophosphamidtherapie (3g) effizient zur Remissionsinduktion!

40 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Ann Rheum Dis Jahre später HD LD

41 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2009

42 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Ann Rheum Dis 2009

43 Euro-lupus nephritis trial Houssiau et al., Ann Rheum Dis Jahre später prognostischer Faktor: Ansprechen nach 3 und 6 Monaten! 73% noch Glukokortikoide!

44 MMF zur Induktion? Ginzler et al., NEJM 2005, 350:

45 MMF Induktionstherapie Ginzler et al., NEJM 2005, 350: Fazit MMF der Cyclophosphamidtherapie nicht unterlegen zur Remissionsinduktion!

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48 MMF Induktionstherapie Appel G et al. JASN 2009 Fazit MMF ist der Cyclophosphamidtherapie! nicht überlegen in 6 Monats-Induktionstherapie

49 MMF Induktionstherapie Fazit MMF ist gut wirksam - aber off-label!

50 Erhaltungstherapie bei 45 % der Patienten Rezidive bis 10 Jahre nach Remission!!! Kontrolle!!

51 Erhaltungstherapie MMF Azathioprin kein iv Cyclophosphamid!

52 V. membranöse LGN Therapie ACE-Hemmer /ARB Glukokortikoide + MMF + HCQ! Ciclosporin Cyclophosphamid Tacrolimus

53 VI. sklerosierende LGN Therapie keine Therapie!

54 terminale Niereninsuffizienz extrarenale Lupusaktivität reduziert!

55 terminale Niereninsuffizienz Niere als Motor der Lupusaktivität!

56 Patientin 30 j SLE (ED 1995) mit Nierenbeteiligung 9 Jahre Remission, keine Therapie Kreatinin stabil 0,9 mg/dl Hautveränderungen aktuell: Proteinurie 2,5 3,3 g/24 h?

57 Patientin 30 j Typ IV diffus prolif. LGN Cyclophosphamid, MMF nach 6 Monaten: Proteinurie <1g/24 h Biopsie!!

58 Patientin 20 j SLE (ED 1994) mit Nierenbeteiligung ZNS Beteiligung, Hautmanifestation Aktuell: Ödeme (KG 10kg) Proteinurie 10g/24h, Akanthozyturie Hypertonie?

59 Patientin 20 j Therapie?

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61 Patientin 20 j Therapie?

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63 Patientin 20 j intermittierende HD, Kortisonstoß LD Cyclophosphamid, MMF nach 12 Monaten: Krea: 2,5 mg/dl, Proteinurie <1g/24 h keine IS mehr!!

64 Therapie Wie lange? anti-dsdns-antikörper Titer quantitativ: frühzeitige verschärfte Therapie Reduktion der Immunsuppression weniger Relapse (?) bessere Prognose (?)

65 Ursachen für das Nierenversagen 1. Non-Compliance 2. Non-Compliance 3. Non-Compliance 4. Krankheitsaktivität

66 Patientenschulung

67 Psychologische Hilfe

68 B-lymphocyte stimulator BLyS B Zelldifferenzierung, -überleben induziert Ig Produktion! BLyS erhöht bei Mensch und Tier! mit Autoimmunerkrankungen

69 Belimumab humanisierter monoklonaler Antikörper inhibiert selektiv löslichen BLyS Inhibition von BLyS führt zur Apoptose von autoreaktiven B-Zellen

70 Belimumab International SLE Study (BLISS) klinisches Phase-III-Programm Österreich Belgien Tschechien USA Puerto Rico Kanada Mexiko Costa Rica Frankreich Deutschland Israel Italien Niederlande Polen BLISS-52 BLISS-76 Argentinien Brasilien Chile Kolumbien Peru Rumänien/Rumänien Russland Slowakei Spanien Schweden UK Australien Hongkong Indien Korea Philippinen Taiwan Patienten aus 223 Zentren in 31 Ländern 865 (BLISS-52) bzw. 819 (BLISS-76) Patienten 70

71 BLISS 76 in Mainz: Fall 3 SLEDAI 16 (Nephritis, Pleuritis, Arthritis, Haut) C3, C4 erniedrigt, Proteinurie 4g/d anti-dsdna > 200

72 BLISS 76 in Mainz: Fall 3 10 mg Prednisolon/d 2 g MMF/d 400 mg Hydroxychloroquin/d

73 BLISS 76 in Mainz: Fall 3 subjektiv klinisch keine Besserung

74 BLISS 76 in Mainz: Fall 3 unblinding: verum 10mg/kg!

75 BLISS 76 in Mainz: Fall 3

76 BLISS 76 in Mainz: Fall 3 Proteinurie Dec 2007 Sep 08 Nov 09 Jul 10 Oct 2010

77 Subgruppe 2: niedriges Komplement und anti-dsdna+ SELENA-SLEDAI Organscore nach 52 Wochen Patienten (%) 1. van Vollenhoven R et al. EuroLupus 2011 Abstr O9. 2. van Vollenhoven R et al. EULAR 2011 Abstr OP0167.

78 10-Jahres-Überlebensraten (in Abhängigkeit des Ansprechens) Nierenüberleben Patientenüberleben Remission keine Remission Korbet SM et al. Am J Kidney Dis 2000; 35: 904

79 Zusammenfassung Individuelle, adaptierte Therapie (Progressions-, Aggressionsfaktoren, Eskalation) iv Cyclophosphamid auch niedrig dosiert effektiv MMF Alternative für Remissionserhaltung und induktion supportive Therapie

80 Zusammenfassung Benlysta zur Remissionserhaltung Flare propylaxe?!

81 nicht-immunologische Therapie frühzeitige Diagnosestellung Patientenschulung (Aktivitätszeichen, Proteinurie ) Renoprotektion (RR, Statine, Sartane, Nikotin )!

82 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!