Kollagenosen Update EULAR 2006 in Amsterdam. Gabriela Riemekasten, Medizinische Klinik mit SP Rheumatologie,

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1 Kollagenosen Update EULAR 2006 in Amsterdam Gabriela Riemekasten, Medizinische Klinik mit SP Rheumatologie, Charité,, Universitätsmedizin tsmedizin Berlin

2 Systemischer Lupus erythematodes

3 Interessante klinische Aspekte des systemischen Lupus erythematodes - Die Inzidenz von Rauchern ist beim SLE mit 14% gleich hoch wie in der gen. Bevölkerung, obgleich 14% nach Diagnosestellung aufgehört haben (THU0245), SLEDAI und SCLICC höher (Deutschland: 16,6%, Ex: 27,7%) - SLE-Beginn im hohen Alter ist mit einer anfangs milderer Klinik vergesellschaftet, wird dann aber schwerer - SLE-Patienten haben oft Leberhämangiome - Vakzinierung gegen Influenza schädigt nicht, ist aber weniger effektiv besonders unter Azathioprin

4 Revidierte Kriterien für die Lupusnephritis und ihre therapeutische Konsequenz F. Ferrario, SPO121, EULAR Standing Committee for Clinical Studies (ESCISIT) Klasse I: minimale mesangiale Lupusnephritis, im Lichtmikroskop keine wesentlichen Veränderungen Klasse II: mesangio-prliferative Nephritis mit mesangialer Hyperzellularität Klasse III: fokale Lupusnephritis, weniger als 50% aller Glomeruli teilweise Nekrosen vorhanden, Narben, Proliferationen Klasse IV: diffuse Nephritis, entweder diffus segmental oder diffus global, Klasse V: Membranöse Lupusnephritis, subepitheliale Immunaktivierung, verschiedene Grade der Hyperzellularität Klasse VI: fortgeschrittene Lupusnephritis, >90% Sklerose Weiterhin: aktive und chronische Läsionen

5 Neuropsychiatrischer Lupus immer wieder eine Herausforderung Akute Verwirrtheit Guillain-Barré Syndrome Angsterkrankung Aseptische Meningitis 0-5% Autonome Erkrankung Cerebrovasculäre Erkr. Gedächtnisstörung 21-80% Demyelinisierende Syndrome Kopfschmerz 0-14% Mononeuropathie Stimmungsstörungen Bewegungsstörungen (Chorea) Myasthenia gravis Myelopathie 0-8% kranielle Neuropathie Plexopathie Polyneuropathie Psychose 0-23% Krämpfe 40% 12% beides Harrison, M.J., SPO0122 ACR-Nomenklatur ist nicht SLE-spezifisch, 47% SLE-bezogen 41% nicht-slebezogen (Komorbidität, Medikation, metab. Störung, Schmerz) prilappendix.asp?aud=mem

6 Neuropsychiatrischer Lupus Pathogenese oft nicht Kh-spezifisch Expression von Harrison, M.J., SPO0122 Zytokinen Autoantikörpern BHS Erhöhte Expression von Adhäsionsmolekulen wie ICAM/VCAM MMP, MHC II, von Ag wie Ro Akkumulation von T- und B-Zellen ZNS-Schädigung, gestörte BHS Intrathekale Antikörper-Synthese

7 Hochdosistherapie (8.5) versus einer niedrig-dosierten Therapie mit Cyclophosphamid (3g) bei der Behandlung der Lupusnephritis III-V Analyse nach 41 Monaten, 1 Jahr Therapie, dann ED mit AZA Hochdosistherapie (Austin), n = 46 % der Patienten Niedrig-dosierte Therapie+Aza, n = 44 Keine signifikanten Unterschiede!!! Renale Remission Renale Schübe Infektionen Houssiau et al., Arthritis Rheum 2002

8 Houssiau-F: Neues von der Euro-Lupus-Nephritis- Trial Langzeitergebnisse nach ca. 73 Monaten 90 SLE-Patienten, alle 14 d 500mg CyX 3 Monate, dann AZA Parameter Niereninsuffizienz Tod HD 4 1 LD 2 4 Kein Unterschied in der Gonadenfunktion/Moneopause Kein vermehrter Schaden, keine erhöhte Inzidenz von Tumoren, 8 Jahre nach Therapie benötigten 74% der Patienten nicht mehr als 3 g Endoxan, Trend für mehr erfolgreiche SSW nach LD CyX

9 Antimalarias beim SLE Ruiz-Irastorza-G, FRI SLE-Patienten wurden beobachtet, 150 Patienten hatten Antimalaria-Mittel über eine mittlere Länge von 52 Monaten eingenommen Ergebnis der Multivarianzanalyse - Patienten mit Antimalarias hatten weniger Todesfälle - Patienten mit Antimalarias zeigten weniger Thrombosen - Kein Patient mit Antimalarias starb an einem kardiovaskulären Ereignis

10 Refraktärer subakut kutaner Lupus ED 1995 Therapieversuche mit Antimalariamittel Thalidomid Cyclosporin A MTX Cellcept Immunadsorption Cyclophosphamid Bruns-A.

11 Hiepe-F Stammzelltransplantation beim SLE Pat. Geschl Alter Follow-up Ergebnis # (Monate) 1 f Remission 2 f Remission 3 m Remission, Schub nach 17 Monaten, Tod bei aktiver Erkrankung 4 f Remission 5 f 31 3 Remission, gestorben (Aspergillose) 6 f Remission 7 m Remission

12 Neue therapeutische Ziele beim systemischen Lupus erythematodes Anti-B-Zelltherapie - Anti-CD20 (Rituximab) - Anti-CD22 (Epratuzimab) - Anti-Blyss (Lymphostat B) Anti-Zytokine - Anti-TNFalpha (infliximab) - Anti-IL-6 (Toclizumab) - Anti-IFN alpha Erste Studien laufen

13 Modulation der B-Zellantwort beim SLE Fakten und neue Trends Kallenberg, G., SP0096, Session: New trends in SLE - Abetimus, Tolerogen aus 4 Oligonukleotiden, Tolerogen für anti-dsdna-antikörper, wöchentlich i.v. verabreicht, Reduktion von Anti-dsDNA-Ak und 52%-ige Reduktion von Nephritis-Schüben Phase III Studie läuft - Edratide, ein Peptid aus der CDR1-Region eines monoklonalen Anti-dsDNA-Ak, hemmt T-Zellen durch spezifische Toleranz Phase I/II-Studie läuft - Rituximab, anti-cd20 (2x1000 mg Tag 1 und 14 oder 4 x 375 mg/m 2 wöchentlich depletiert B-Zellen für 6 Monate kontrollierte Studien laufen Cave: Serumkrankheit, keine Infektrate, humanisierte Ak werden entwickelt - Humaner anti-cd22-ak, partielle B-Zelldepletion, Phase I/III Studie läuft

14 Depletion von B-Zellen nach Rituximab nicht immer komplett bei Kollagenosen Dass-S, Emery-P, OP Patienten mit SLE, 2 mit Myositis, 3 mit Vaskulitis, 1 mit Pemphigus mit 2 x 1g Rituximab Tag 1 und 15 behandelt - Nach der ersten Rituximabgabe waren bei 75% der Patienten noch B-Zellen nachweisbar, nach 3 Monaten noch bei 60% - Kollagenosepatienten zeigten 10-fach höhere Spiegel von B-Zellen im Vergleich zu Patienten mit RA - Nach 3 Monaten hatten 6/15 Patienten CR, 8/15 PR, kein Zusammenhang zwischen Effekt und Depletionsgrad Rituximab ist kein Wundermittel Grad der Depletion ist nicht entscheidend für Erfolg der Therapie? Langzeitergebnisse fehlen

15 Rituximab 4 x 375 mg/m 2 in Kombination mit 2x 0,5g/m 2 CyX Jonsdottir-T, THU von 16 Patienten haben SLEDAI 50 gezeigt Durchschnittliches Ansprechen nach 3 Monaten SLEDAI <2 in 9 Patienten erreicht Nach median 7 Monaten kamen die B-Zellen wieder Rezidiv nach median 15 Monaten bei 8 Patienten, assoziiert mit B-Zell-Rekonstitution, Intervall war jedoch sehr Unterschiedlich 8 meist milde Infusionsreaktionen, 7 Infektionen

16 Einfluss von Rituximab + Cyclo auf die Lupusnephritis eine histopathologische Untersuchung 375 mg/m 2 x 4 + CyX 0,5g/m 2 x 2, Therapie-ref. Pat. Gunnarson-I, OP0033 Pat Histologie Aktivität Chronizität pre post pre post Pre post 1 III-B I-B IV-C V-B IV-B V-B IV-C III-B III-B II-B IV-B II-B IV-B II-B Rebiopsie nach 4-12 Monaten, 3 CR, 2PR, 2 Nephritis verbessert

17 Blockade von BAFF/Blys neue therapeutische Strategie zur Behandlung des SLE Wallace-DJ, Furie R, OP0029, OP0030 Hintergrund: sblys ist ein Wachstums und Überlebensfaktor von B-Zellen, Serumspiegel korrelieren mit Kh-Aktivität Design: multizentrische, rand., Plazebo-kontrollierte doppelt-blinde Studie, verschiedene Dosierungen von Belimumab Einschluss: 449 SLE-Pat. SLEDAI 4 Ergebnis: Partielle Depletion von B-Zellen, vor allem aktivierte Gedächtniszellen, Senkung der Anti-dsDNA-Ak um 30%, Primäre Endpunkte (Reduktion von SLEDAI, weniger Schübe nach 52 Wochen) zeigten keine signifikanten Unterschiede, ANA-positive Pat. zeigten Reduktion des SLEDAI (p = 0.04), ärztliche Einschätzung zeigte Effekt, SF 36 gebessert, keine Dosisabhängigkeit, Ergebnis insgesamt enttäuschend

18 SLE-spezifische Immunmodulatoren Schneider-M LJP 394 CDR-1 basiertes Peptid (Edratide) Nukleosomale Peptide Laminin- Peptide Studien laufen bereits teilweise

19 Weitere potentielle Lupustherapien Simvastatin über 28 Tage bei 8 SLE-Patienten ( - verbessertes Cholesterol - verringerte TNFalpha-Spiegel bei den Patienten - SLEDAI verbessert von 14 auf 11 Sirolimus bei 5 Patienten mit ref. Lupusnephritis 2mg/d anfangs - SLEDAI von 13,4 auf 3,1-4 Patienten verbesserten sich in der Krea-Cl. - Prednisolon von 64,8mg auf 22,3 mg/d

20 Sjögren-Syndrom

21 Epidemiologie und Pathogenese des Sjögren-Syndroms Häufigkeit in der Literatur: zwischen 0,02 und 5%, meistens um 0,8% angegeben Diagnose: meistens nach den Amerikanisch- Europäischen Konsensuskriterien (AECC) des Sjögren-Syndroms (Vitali-C et al., Ann Rheum Dis 1996;55:116 21) Suto-G et al.: Prävalenz in Ungarn: 119/ Einwohnern 1,1% durch Befragung und Diagnostik an Pat. zwischen 14 und 65 Jahren

22 Neues zur Therapie des Sjögren-Syndroms Rituximab mit moderatem Effekt, 27% Serumkrankheit (Kallenberg, 15 Patienten) Leflunomid zeigt Effekte auf die Zytokinproduktion und auf den Speichelfluss in einer kleinen Studie an 13 Patienten, 7 Patienten sprachen an. (Van Woerkom)

23 Myositis

24 TNFalpha-Blockade bei Myositis Muskeltestung Dynamometrie CK HAQ Ausgangspunkt 32, ,1 Endpunkt 6 Wo 31, ,0 Kein Effekt der Therapie

25 Systemische Sklerose

26 Agonistische Antikörper gegen den PDGF-Rezeptor bei der Sklerodermie OP0117, Moroncini-G

27 0P-0042, Pavlov-Dolijanovic Prognostische Bedeutung der Kapillaroskopie 2907 Patienten, Verlauf 1-13 Jahre mittels Kapillaroskopie 62,9% primäres Raynaud 12,7% UCTD 24,4% manifeste Kollagenose 9,0% PSS 4,1% SLE 3,3% SS 3,0% RA 1,7 % Overlap 1,1 % PM/DM 1,6 % Vaskulitis Selten: RA, Psoriasisarthritis, oft unspezifische Kapillaroskopiebefunde Aber: Sklerodermietypischer Befund oft 6 Monate vor Entwicklung der Kollagenose

28 Progressive systemische Sklerose Fakten zur Prognose Stehen-V and Czirjak-L Limitierte Sklerose: 50% der Todesfälle durch PAH Diffuse systemische Sklerose: 25% der Todesfälle durch PAJ 65% aller Patienten versterben an kardiovaskulären Ereignissen 14% versterben an Malignomen Männer haben häufiger ein Nierenversagen, eine Myopathie und Herzleitungsstörungen als Frauen Prognose in beiden Populationen gleich schlecht (Joven-B, FRI0361) PSS haben keine erhöhten kardiovask. Risikofaktoren

29 Beretta-L, FRI 0323 Depression bei systemischer Sklerose 110 PSS-Patienten 33,4% zeigten depressive Symptome, oft mit Lungenfibrose und höheren shaq-werten assoziiert

30 Risikofaktoren für die Entwicklung einer pulmonalen arteriellen Hypertonie bei systemischen Sklerosen Steen-V, Washington, SP0123 PAH: verantwortlich für 50% aller Todesfälle bei der limitierten Sklerose, für 25% der diffusen systemischen Sklerose - Langes Vorhandensein eines Raynaud-Syndroms - Limitierte Form der systemischen Sklerose - Anti-Zentromer-Ak - DLCO kleiner als 50% bei nahezu normaler FVC - FVC/DLCO > 1,8 zum Zeitpunkt der Diagnose Die Proliferation der Intima in den Pulmonalegefäßen korreliert mit der Kh-Dauer Aber: viele PSS-Patienten haben leicht erhöhte PAP-Werte ohne Progression zur manifesten PAH

31 Sitaxsentan ein selektiver Endothelin-Antagonist zur Therapie der PAH Black-C et al. % Einnahme bis Verschlechterung CTD- Subgruppe Sitaxsentan Bosentan Wochen 88 % 52% Keine Kollagenose Wochen Sitaxsentan Bosentan 73% 72%

32 RAPIDS-2: Randomized Placebo-controlled Investigation of Digital Ulcers in Scleroderma Neue DU IX-037-M3 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 2,7 (2,0-3,4)** -30 % p = 0,035* 1,9 (1,4-2,3)** n = 89 n = 95 Plazebo Bosentan *Pitman Permutationstest **(95 % CI) Matucci-Cerinic M et al: European Workshop Rheumatol Res, Kreta, 2006

33 RAPIDS-2: SHAQ-Parameter nach 24 Wochen SHAQ-Score -0,35-0,3-0,25-0,2-0,15-0,1-0,05 0 0,05 0,1 0,10* 0,03* Essen Ankleiden MCID Plazebo n = 86 Bosentan n = 86 MCID: Minimal clinically important difference *Pitman Permutationstest IX-043-M3 Matucci-Cerinic M et al: European Workshop Rheumatol Res, Kreta, 2006

34 RAPIDS-2: Zeit bis zur vollständigen Abheilung des CU Anzahl der Patienten mit Abheilung des CU (%) IX-036-M Plazebo Bosentan Wochen seit Randomisierung Betroffene Patienten Bosentan Plazebo Seibold J R et al: ACR San Diego, 2005

35 Weitere mögliche Therapieansätze bei Systemischer Sklerose 15 Patienten, 52 Ulzera D-alpha-Tocopherolazetat 27 Patienten Fiori-G, Matucci 12 Patienten, 35 Ulzera Standardbehandlung Abheilung nach 13 Wochen Weniger Begleitmedikation Abheilung nach 21 Wochen mehr Begleitmedikation Lokale topische Applikation von Vitamin E verbesserte Heilung von Ulzera in einer Plazebo-kontrollierten Studie

36 Behandlung von Sklerodermiepatienten In Deutschland Hunzelmann-N, FRI Patienten, 21 Zentren 35% Steroide 30,6% immunosuppressive Therapien 6,2% Azathioprin 6% Cyclophosphamide MTX 8,2% 83,8% ANA positiv von 1228 Patienten,

37 Stammzelltransplantation bei Systemischer Sklerose 23 von 26 Patienten waren nach 63 Monaten am Leben (2 Relapse, 1 Karzinom) Vitale Lungenkapazität stieg von 76% auf 96% Diffusionskapazität blieb konstant

38 Mesenchymale Stammzellen ein neuer viel versprechender Ansatz Tyndall, A. - Können u.a. in Fibroblasten, Endothelzellen und Stromazellen sowie Osteoblasten differenzieren - Besitzen keine HLA-Antigene - besitzen immunregulatorische Eigenschaften durch T-und B-Zell- Modulation (induzieren regulatorische T-Zellen) - Induzieren eine zelluläre Ruhe - hat Effekt gezeigt zur Behandlung einer GvHD beim Menschen - wandern in die Lungen, in den Thymus und in die Haut - möglicherweise bei unkontrollierbaren Entzündungen - im Tiermodell der multiplen Sklerose wirksam Sklerodermiepatienten scheinen gestörte MSC zu haben

39 Abou-Raya-A, FRI0315 Rolle von Statinen bei der systemischen Sklerose Ergebnis einer randomisierten Plazebo-kontrollierten Studie an 40 Patienten, 6 Monate Atorvastatin-Behandlung - verbesserte endotheliale Funktion - Antioxidativer Effekt der Statine - Antithrombotische und antiinflammatorische Effekte von Atorvastatin Mögliche adjuvante Therapie bei der systemischen Sklerose

40 Pilotstudie mit Infliximab bei Systemischer Sklerodermie 16 Patienten mit früher diffuser Sklerodermie wurden In 5 Zentren behandelt Nach 26 Wochen keine signifikante Änderung der Klinik keine Veränderung im HAQ, VAS 10 schwere Nebenwirkungen in 6 Patienten 25% mögliche Infusionsreaktionen Obgleich die Autoren von einer Stabilität der Erkrankung sprachen und von einer weiteren Evaluierung sprachen, erscheint der Ansatz nicht sehr viel versprechend

41 Kontakt Rheumatologische Fortbildungsakademie GmbH Luisenstr Berlin fon: fax: mail: info@rhak.de web: Geschäftsführer: Andreas Heinrich (andreas.heinrich@rhak.de) Sekretariat: Anita Ruhe (anita.ruhe@rhak.de)