Glomerulonephritis. Frank Eitner. Nephrologie Update Compact Stuttgart Februar Klinik für Nephrologie und Immunologie

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1 Nephrologie Update Compact Stuttgart Februar 2010 Glomerulonephritis Frank Eitner Klinik für Nephrologie und Immunologie K. Zerres 2004

2 Update Glomerulonephritis IgA Nephropathie

3 Pathogenese der IgA Nephropathie Mukosa vermehrte Produktion von polymerem, untergalaktosylierten IgA Knochenmark vermehrte glomeruläre IgA-Ablagerung verminderte hepatische IgA-Clearance

4 IgA Nephropathie Patienten haben erhöhte Serum- Spiegel von gering galaktosyliertem IgA1 Moldoveanu Z, Kidney Int 2007 Einheiten/mL 90% Kontrollen (nierengesund) IgAN n=150 n=153

5 Gering galaktosyliertes IgA1 in der Pathogenese der IgA Nephropathie Barratt, Eitner, Feehally, Floege, NDT 2009 Plasmazell-Galaktosylierungsdefekt (vererbt oder erworben?) Mobilisierung von Plasmazellen von der Mukosa in die Zirkulation? vermehrter Nachweis von gering galaktosyliertem IgA1 im Serum

6 Gering galaktosyliertes IgA1 in der Pathogenese der IgA Nephropathie Barratt, Eitner, Feehally, Floege, NDT 2009 Plasmazell-Galaktosylierungsdefekt (vererbt oder erworben?) Mobilisierung von Plasmazellen von der Mukosa in die Zirkulation? vermehrter Nachweis von gering galaktosyliertem IgA1 im Serum? Mesangiale Ablagerung und/oder in situ Formation von IgA1 Mesangialzellproliferation, extrazelluläre Matrixüberproduktion

Circulating immune complexes in IgA nephropathy

1999; 104: 73 Natürlich vorkommende IgG- und IgA

7 Circulating immune complexes in IgA nephropathy consist of IgA 1 with galactose-deficient hinge region + antiglycan antibodies Tomana et al. J. Clin. Invest. 1999; 104: 73 Natürlich vorkommende IgG- und IgA 1 - anti-glykan-antikörper C α2 U Dimeres IgA mit Galaktosedefizienter Hinge-Region

8 IgA Nephropathie Patienten haben IgG-Autoantikörper gegen gering galaktosyliertes IgA1 im Serum Suzuki H, JCI 2009 Signalintensität/Positivkontrolle (%) Diagnose IgAN auf der Basis der Autoantikörper (>90% Kontrollen): Spezifität 95% Sensitivität 88% IgAN Kontrollen (nierenkrank) Kontrollen (nierengesund)

9 Gering galaktosyliertes IgA1 in der Pathogenese der IgA Nephropathie Barratt, Eitner, Feehally, Floege, NDT 2009 Plasmazell-Galaktosylierungsdefekt (vererbt oder erworben?) Mobilisierung von Plasmazellen von der Mukosa in die Zirkulation? vermehrter Nachweis von gering galaktosyliertem IgA1 im Serum 1. Hit Molekulares Mimikry getriggert durch Infektionen (viral/bakteriell)? Toll-like Rezeptor Polymorphismen? Somatische Mutationen in den IgG heavy chains? Bildung von IgG- Antikörpern gegen gering galaktosyliertes IgA1 2. Hit Mesangiale Ablagerung und/oder in situ Formation von IgG-IgA1 Immunkomplexen Mesangialzellproliferation, extrazelluläre Matrixüberproduktion

10 Oxford Klassifikation der IgA-Nephropathie Retrospektive Analyse von: 300 Fällen (davon 250 Erwachsene, 50 Kinder) 15 Zentren in 11 Ländern und 4 Kontinenten, 19 Pathologen Einschlußkriterien: bioptisch gesicherte IgAN, mindestens 8 Glomeruli Proteinurie > 0,5g/Tag, egfr > 30ml/min/1,73m 2 Follow-up >3 Jahre Roberts I et al., Kidney Int 2009 Histologische Prognoseparameter: Mesangiale Hyperzellularität 0 = <50% 1 = >50% der Glomeruli Endokapilläre Hyperzellularität 0 = nein 1 = ja Segmentale Sklerose / Adhäsionen 0 = nein 1 = ja Tubulusatrophie, interstit.fibrose 0 = 0-25% 1 = 26-50% 2 = >50%

11 Oxford Klassifikation der IgA-Nephropathie Cattran D et al., Kidney Int 2009 Prognostischer Wert glomerulärer + tubulointerstit. Befunde: Glomeruläre Läsionen GFR- Verlust ml/min/1.73m²/j Tubulus- Atrophie, int. Fibrose MEST- Klasse Zahl d. Patienten Minimal mesangial bis 25% M0,E0,T ± 3.0 > 26% M0,E0,T ± 1.2 Mesangiale Hyperzell. bis 25% M1,E0,T ± 5.5 > 26% M1,E0,T ± 9.1 Endokapilläre Prolif. bis 25% M0/1,E1,T ± 1.9 > 26% M0/1,E1,T ± 1.2

12 Prospective randomized controlled trial on steroids plus ramipril in proteinuric IgA nephropathy Manno C et al., J Nephrol 2001 Manno C et al., Nephrol Dial Transplant Mittlerer GFR-Verlust/Jahr (ml/min) Einschlußkriterien bioptisch gesicherte IgAN, histologisch moderater Schaden (G2) Proteinurie 1 g/tag egfr 50 ml/min Ramipril Steroide + Ramipril Ramipril (n=49) Ziel-Blutdruck < 120/80 mm Hg Ziel-Proteinurie < 1 g/tag Beginn mit Ramipril 2.5 mg/tag hochtitriert jeweils um 1,25 mg Steroide + Ramipril (n=48) identische Ramipril-Therapie zusätzlich orales Prednison Gesamttherapiedauer 6 Monate initial 1 mg/kg/tag für 2 Monate reduziert um 0.2 mg/kg/tag pro Monat

13 Prospective randomized controlled trial on steroids plus ramipril in proteinuric IgA nephropathy Manno C et al., J Nephrol 2001 Manno C et al., Nephrol Dial Transplant Kommentare: 1) Eine der weltgrößten Therapiestudien (n=48-49 pro Arm)! 2) Supportiv-Therapie hat viele Probleme: - Vor Beginn der Studie mindestens 4 Wochen ACE-H / ARB-Pause - Mediane Baseline-Proteinurie (danach) 1,5 g/die - Während der Studie mittlere wöchentliche Ramipril- Dosis in beiden Gruppen 4,5 mg/die* 3) Einschluss von Patienten, die früher schon immunsuppressiv behandelt wurden Pozzi et al. JASN 2004 <100% S-Krea Anstieg [%] Steroid- Therapie p = 0, [Jahre] Studie bestätigt, daß Steroid-Therapie wirksamer ist, wenn die supportive Therapie nicht ausgereizt ist * - zugelassene Tageshöchstdosis = 10 mg

14 Supportive versus immunsuppressive Therapie der progressiven IgA Nephropathie Gefördert vom

15 Studiendesign Run-in Phase (6 Monate) Studien-Phase (3 Jahre) IgAN, Jahre alt, GFR > 30 ml/min, Proteinurie 0,75 g/d plus Hypertonie oder GFR < 90 ml/min Responder Proteinurie <0,75 g/d optimale supp. Therapie; periodisch Proteinurie Proteinurie >0,75 g/d Optimale supportive Therapie (ACEi, ARB, Ziel-RR < 125/75 mm Hg, Statin, etc.) Baseline nach 6 Monaten: RR, Proteinurie, GFR Optimal supportiv (n=74) Non-Responder Proteinurie 0,75 g/d Randomisierung Drop-Out Proteinurie > 3,5 g/d GFR-Verlust > 30% Optimal supportiv + Immunsuppression (n=74)

16 Supportive Therapie Therapieziele Ziel-RR Ziel-Proteinurie <125/75 mmhg so niedrig, wie möglich antihypertensive Therapie nach aktuellen Leitlinien keine Festlegung auf definierte Präparate ACEi als Therapie der ersten Wahl, Dosissteigerung bis zur Maximaldosis in Abhängigkeit von RR und Proteinurie alternativ ARB (wenn ACEi nicht toleriert wird) weitere Antihypertensiva in Abhängigkeit der Entscheidung der individuellen Zentren

Rekrutierungsverlauf STOP IgAN - Stand 31.

17 Rekrutierungsverlauf STOP IgAN - Stand Stand Studienpatienten n= randomisiert n=79 0 Feb 08 Apr 08 Jun 08 Aug 08 Okt 08 Dez 08 Feb 09 Apr 09 Jun 09 Aug 09 Okt 09 Dez 09 Laufzeit IgAN Patienten

18 Studienzentren

19 Update Glomerulonephritis Membranöse Glomerulonephritis

20 Membr. GN Beck LH et al., NEJM 2009 Das Antigen der idiopathischen membranösen GN: Phospholipase A2 Rezeptor 16 Serum Anti-PLA2R Ak CYC/PRED Urine Protein/Kreatinin Serum Albumin (g/dl) Jan 07 Apr 07 Okt 07 Dez 07 Mär 08 Apr 08

21 Membr. GN Beck LH, NEJM 2009 Das Antigen der idiopathischen membranösen GN: Phospholipase A2 Rezeptor Das Antigen - Phospholipase A2 Rezeptor - ist auf humanen Podozyten nachweisbar. PLA2R AGRIN AGRIN Anti-PLA2R Antikörper + blockierendes PLA2R Fragment PLA2R-reaktives IgG = überwiegend IgG 4 (= Haupt-IgG in Immundepots) PLA2R und IgG 4 ko-lokalisieren in Immundepots der Glomeruli von MN-Patienten

22 Supportive Therapie der membranösen Glomerulonephritis Polanco N, Praga M, JASN 2010 Retrospektive, multizentrische spanische Studie n=328 mit primärer MN primär supportiver Therapieansatz ohne Immunsuppression Spontanremission (32%) Keine Spontanremission (68%)

23 Supportive Therapie der membranösen Glomerulonephritis Polanco N, Praga M, JASN 2010 MN mit Spontanremission (n=104) MN ohne Spontanremission (n=224) P = Bei Diagnosestellung Alter (Jahre) Männliches Geschlecht (%) Proteinurie (g/d) egfr (ml/min) ACE/ARB (%) 50 ± ,6 84 ± ± ,0 73 ± n.s. 0,008 <0,003 <0,001 0,009

24 Supportive Therapie der membranösen Glomerulonephritis Polanco N, Praga M, JASN 2010 MN mit Spontanremission (n=104) MN ohne Spontanremission (n=224) P = Bei Diagnosestellung Alter (Jahre) Männliches Geschlecht (%) Proteinurie (g/d) egfr (ml/min) ACE/ARB (%) 50 ± ,6 84 ± ± ,0 73 ± n.s. 0,008 <0,003 <0,001 0,009 Bei letztem Follow-up Immunsuppression (%) 0 79 Dialysepflicht (%) Proteinurie (g/d) egfr (ml/min) 0 0,4 79 ± ,0 53 ± 35 <0,001 <0,001 <0,001 0,06

25 Take-home messages - Update Glomerulonephritis - IgA Nephropathie anti-glykan Autoantikörper spielen eine Rolle in der Pathogenese Oxford-Klassifikation der Pathologie korreliert mit Prognose keine eindeutige Therapieempfehlung, STOP-IgAN Studie läuft Membranöse GN anti-phospholipase A2 Rezeptor Autoantikörper bei 70% der primären MN (korrelieren mit Klinik!) keine eindeutige Therapieempfehlung

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