Chronische myeloische Leukämie Therapie und Monitoring

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1 ÜBERSICHTSARBEIT Chronische myeloische Leukämie Therapie und Monitoring Nikolas von Bubnoff, Justus Duyster ZUSAMMENFASSUNG Hintergrund: Für die Therapie der bcr-abl-positiven chronischen myeloischen Leukämie (CML) bestehen die Optionen Chemotherapie, Immuntherapie, allogene Stammzelltransplantation und molekulare Therapie. Der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib wurde 2002 für die Therapie der CML zugelassen. Daten aus klinischen Studien erlauben einen Vergleich der Therapieoptionen. Methode: Selektive Literaturanalyse zu Therapie und Monitoring der CML unter Einbeziehung von 94 Originalarbeiten sowie den Empfehlungen eines internationalen Expertenkomitees und der Fachgesellschaften; Stand November Ergebnisse: Bei Patienten mit CML in chronischer Phase zeigt eine klinische Phase-3-Studie mit Imatinib ein progressionsfreies Überleben von 93 Prozent und ein Gesamtüberleben von 88 Prozent nach sechs Jahren. Damit besteht eine klare Überlegenheit zu Interferon-alpha, Hydroxyurea und Busulfan. Die allogene Transplantation stellt aufgrund der transplantationsassoziierten Mortalität eine Reserveoption dar. Ein unzureichendes zytogenetisches Ansprechen auf Imatinib besteht bei CML in chronischer Phase bei etwa jedem vierten Patient und erfordert eine Therapieumstellung. Bei Vorliegen einer Imatinib-Resistenz in chronischer Phase können mit den neuen Tyrosinkinaseinhibitoren Dasatinib oder Nilotinib in der Mehrzahl der Fälle erneut Remissionen erzielt werden. Schlussfolgerung: Imatinib stellt derzeit die initiale Standardtherapie der CML in chronischer Phase dar. Ein regelmäßiges hämatologisches und zytogenetisches Monitoring unter Therapie mit Imatinib ist unabdingbar, um Patienten zu identifizieren, die von einer Imatinib-Therapie nur unzureichend profitieren. Zitierweise: Dtsch Arztebl Int 2010; 107(7): DOI: /arztebl III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München: PD Dr. med. von Bubnoff, Univ.-Prof. Dr. med. Duyster Ein internationales Expertenteam hat für das Management der chronischen myeloischen Leukämie (CML) Empfehlungen erarbeitet (1, 2), welche die Basis für Therapieempfehlungen und Leitlinien (3, 4) darstellen. Imatinib wurde 2002 für die Therapie der bcr-abl-positiven CML zugelassen und wird derzeit einheitlich als die initiale Standardtherapie für Patienten in chronischer Phase angesehen. In der Praxis werden die Empfehlungen zu Therapie und Monitoring der CML häufig nicht beachtet. Für viele Patienten geht die Chance auf eine dauerhafte Remission so unwiederbringlich verloren. Für die Therapie der Imatinib-resistenten oder -intoleranten CML hat man mit Dasatinib und Nilotinib zwei weitere Abl-Kinaseinhibitoren zugelassen. Damit ist das Management der CML komplexer. Ziel dieser Übersichtsarbeit ist es, vor dem Hintergrund existierender Empfehlungen und unter Berücksichtigung aktueller Studienergebnisse eine Hilfestellung für das Management aufzuzeigen. Hierzu führten die Autoren eine selektive Literaturrecherche unter Einbeziehung von Publikationen, die folgende Aspekte untersuchen, durch: klinische Studien zu Therapie und Monitoring prognostische Relevanz der Remission unter Therapie mit Imatinib klinische Studien mit Dasatinib oder Nilotinib bei Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Angesichts der paradigmatischen Bedeutung von Imatinib für die Entwicklung und klinische Prüfung neuer Wirkstoffe in der Onkologie erscheint diese Übersichtsarbeit geeignet, auch nicht unmittelbar an der Behandlung der CML beteiligten Ärzten einen Überblick zu geben. Basisinformation Die CML ist eine neoplastische Erkrankung der hä - matopoetischen Stammzelle. Die Inzidenz beträgt 2 pro /Jahr. Der Erkrankungsgipfel liegt bei Jahren (e1). Kennzeichnend ist das Philadelphia- Chromosom (e2), das Produkt einer Translokation der Chromosomen 9 und 22 (e3). Das resultierende Fusionsprotein entspricht einer aktivierten Kinase. Kinase - inhibitoren wie Imatinib blockieren die Aktivität von bcr-abl (e4, e5). Die CML ist eine der wenigen malignen Erkrankungen bei der ein singuläres Onkogen (bcr-abl) krankheitsauslösend wirkt (e6, e7). Dies ist der Grund für die ausgezeichnete Wirksamkeit molekular zielgerichteter Therapien bei dieser Entität. Die Dia - gnose erfordert den Nachweis der bcr-abl-translokati- 114 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar 2010

2 on mittels Zytogenetik, Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder Western-blot-Test. Die Erkrankung wird meist in der initialen chronischen Phase (CP) diagnostiziert, die unbehandelt nach drei bis fünf Jahren in eine Akzelerationsphase (AP) und schließlich in eine Blastenkrise (BC) fortschreitet. Charakteristisch für die CP ist eine Leukozytose bis über /µL mit einer kontinuierlichen Linksverschiebung bis zum Myeloblasten oder Promyelozyten sowie eine Splenomegalie. Merkmale der Akzeleration sind Vermehrung blastärer Zellen in Blut oder Knochenmark Anstieg oder Abfall der Thrombozyten Zunahme der Basophilen im peripheren Blut oder zusätzliche Chromosomenanomalien (e8). Die Blastenkrise entspricht mit einer Vermehrung blastärer Zellen ( 20 %) in Blut oder Knochenmark dem klinischen Bild einer akuten Leukämie. Das Monitoring der CML unter Therapie umfasst neben einem Blutbild die Quantifizierung von bcr-abl in Blut und Knochenmark. Dabei werden drei Ebenen der Remission unterschieden (Grafik 1, Tabelle 1) (1, e9). Therapie der chronischen Phase In der chronischen Phase (CP) stehen der Abl-Kinase - inhibitor Imatinib, Interferon-alpha (IFN, gegebenenfalls in Kombination mit dem Zytostatikum Cytarabin in niedriger Dosierung), das Zytostatikum Hydroxy - urea sowie die allogene Stammzelltransplantation zur Verfügung. Mit Hydroxyurea können hämatologische, nicht jedoch zytogenetische Remissionen erreicht werden (e10, e11), sodass Hydroxyurea heute zur initialen oder palliativen Zytoreduktion Verwendung findet. Mit IFN mit oder ohne Cytarabin kann in 70 bis 80 % der Fälle eine hämatologische und in 5 bis 15 % eine komplette zytogenetische Remission (CCyR) erzielt werden (e12 e15). In einer Metaanalyse bestand unter IFN ein Überlebensvorteil gegenüber Hydroxyurea oder Busulfan (5-Jahres-Überleben 57 % versus 42 %) (e16). Die Kombination IFN mit oder ohne Cytarabin wurde daher Ende der 1990er Jahre als konventionelle Standardtherapie der chronischen Phase angesehen. Imatinib wurde als ATP-kompetitiver Inhibitor der Tyrosinkinasen PDGFR, ckit und abl (Kasten Glossar) entwickelt (e4, e5) und ist seit 2002 für die Therapie der CML zugelassen. In einer Phase-2-Studie mit Imatinib 400 mg täglich bei Patienten in CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber IFN erreichten 96 % der Patienten eine komplette hämatologische Remission (CHR) und 57 % eine CCyR (5). Das progressionsfreie Überleben nach sechs Jahren betrug 61 %, das Gesamtüberleben 76 %. In der Erstlinientherapie der CP mit Imatinib 400 mg täglich konnte in einer randomisierten Phase- 3-Studie im Vergleich zu IFN plus Cytarabin eine Überlegenheit hinsichtlich der hämatologischen, zytogenetischen und molekularen Remissionen demonstriert werden (6, 7). Nach 19 Monaten lag die CCyR-Rate mit Imatinib bei 76 % im Vergleich zu 15 % für IFN plus Cytarabin (6). Nach sechs Jahren GRAFIK 1 Beziehung zwischen Leukämielast, Ansprechen und Zahl der bcr-abl- Transkripte im peripheren Blut bei CML (adaptiert nach [1] und [15]). Mit abnehmender Krankheitslast normalisiert sich zunächst das Blutbild (hämatologische Remission). Die zytogenetische Remission dokumentiert den Abfall Philadelphia-positiver Metaphasen im Knochenmark. Die molekulare Remission zeigt den Rückgang der bcr-abl-transkripte im peripheren Blut oder Knochenmark. Nach Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) ist ein bcr-abl-monitoring mittels quantitativer real-time PCR (qrt-pcr) erforderlich. Die molekulare Remission wird ausgedrückt als Quotient bcr-abl zu Kontrollgen (bcr-abl-ratio) oder als Log-Reduktion im Vergleich zu einem Standard (14). CMR; komplette molekulare Remission; bcr-abl-transkripte nicht detektierbar, das heißt qrt-pcr und nested PCR negativ). waren noch 63 % der Patienten in CCyR und unter Imatinib-Studienmedikation (8). In dem Behandlungsarm mit IFN und Cytarabin hatten nach 19 Monaten 58 % der Patienten in den Imatinib-Arm gewechselt, davon 43 % aufgrund von Nebenwirkungen. Im Vordergrund standen Müdigkeit, Depression, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Neutropenie und Thrombozytopenie (6). Diese hohe Crossover-Rate (65 % nach fünf Jahren) erschwert den Vergleich der Studienarme, der Vergleich des Imatinib-Arms mit dem IFN plus Cytarabin-Arm einer anderen Phase- 3-Studie, zeigt jedoch mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von 90 % versus 82 % und einem Überleben von 92 % versus 84 % einen Vorteil für Imatinib bereits nach drei Jahren (9). Diese Ergebnisse dieser Studie etablierten Imatinib 400 mg täglich als die Standardtherapie der CML in CP (1 4) und konnten außerhalb von Studien bestätigt werden (10). Eine Heilung der CML ist derzeit nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich (e10, e17 e19). In früher CP liegt das 5-Jahres-Überleben nach allogener Transplantation zwischen 25 % und Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar

3 TABELLE 1 Definitionen der Remission* 1 Definition CHR (komplette hämatologische Remission) zytogenetische Remission (Knochenmark) molekulare Remission (qrt-pcr, peripheres Blut) Monitoring (CML CP, Therapie mit Imatinib) Leukozyten < 10 G/L Thrombozyten < 450 G/L Differenzialblutbild ohne granulozytäre Vorläufer < 5 % Basophile (alle Parameter gelten für peripheres Blut) Milz nicht tastbar komplett (CCyR) 0 % Ph+ partiell (PCyR) 1 35 % Ph+ minor CyR % Ph+ minimal CyR % Ph+ keine CyR > 95 % Ph+ komplett (CMR) nicht detektierbar major (MMR) -bcr-abl/kontrollgen 0,10 alle 2 Wochen bis CHR, dann alle 3 Monate Monat 3 und 6, dann alle 6 Monate bis CCyR erreicht und bestätigt, dann alle 12 Monate* 2 alle 3 Monate, alle 6 Monate bei CCyR + MMR * 1 aktuelle Empfehlungen für das Monitoring der CML in chronischer Phase unter Imatinib-Therapie; modifiziert nach den Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) (1, 2, 14 16). * 2 Nach bestätigter CCyR wird ein zytogenetisches Monitoring alle zwölf Monate empfohlen, sofern ein regelmäßiges molekulares Monitoring nicht gewährleistet werden kann und sollte in jedem Fall bei suboptimalem Ansprechen oder Therapieversagen sowie bei Auftreten einer unklaren Anämie, Leukozytopenie oder Thrombozytopenie durchgeführt werden. Ph, Philadelphia-Chromosom; G, Giga 70 % (1, e20 e22). Demgegenüber steht eine 6-Jahres-Überlebensrate von 88 % mit Imatinib (8). Es gibt keine randomisierten klinischen Studien, die einen direkten Vergleich beider Therapieformen erlauben. Aufgrund der Transplantations-assoziierten Morbidität und Mortalität sowie der Wirksamkeit und Verträglichkeit besteht derzeit ein Konsens über die Wahl von Imatinib als Erstlinientherapie der CP (1 4). Eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation besteht bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren sowie bei Progression in Akzelerationsphase oder Blastenkrise. Nebenwirkungen von Imatinib Insgesamt ist Imatinib ein sehr gut verträgliches Medikament. Schwerwiegende Nebenwirkungen (NW) (Grad 3/4) betreffen vor allem die Hämatopoese und sind zum Teil auf die antileukämische Wirkung zurückzuführen. Am häufigsten treten Neutropenien (17 % in CP bis 64 % in BC) (11, e23, e24), Thrombozytopenie (9 % in CP bis 62 % in BC) (11, e23, e24), erhöhte Leberenzyme (5 % in CP) (11) und Flüssigkeitsretention (5,8 % in BC) (e23) auf. Andere relativ häufig auftretende Nebenwirkungen (> 10 % der Patienten) sind überwiegend mild (Grad 1) oder moderat (Grad 2). Hier sind Flüssigkeitsretention (11 60 %), Übelkeit (50 65 %), Erbrechen (17 49 %), Bauchschmerzen (10 37 %), Muskelkrämpfe (25 49 %), muskuloskeletale Schmerzen (12 47 %), Müdigkeit (8 39 %), Hautausschlag (22 40 %), Diarrhoe (24 45 %) und Kopfschmerzen (10 37 %) zu nennen. Interessanterweise treten diese NW vorwiegend in den ersten beiden Jahren der Therapie auf, danach nimmt die Häufigkeit von NW deutlich ab (6, 11, e23, e24). Ein Abbruch der Behandlung mit Imatinib aufgrund von Nebenwirkungen ist selten und betrug in klinischen Studien zwischen 3 bis 5 % (8, e23, e24). Eine seltene, aber potenziell bedrohliche NW ist die Entwicklung einer Stauungsherzinsuffizienz, die in einer Häufigkeit von 0,2 bis 0,6 % beobachtet wurde (e25 e29). Für das Management von Imatinib-NW sollte man aktuelle Empfehlungen beachten (4, 12, 13). Wechselwirkungen mit gleichzeitig eingenommenen Medikamenten sollte man insbesondere im Hinblick auf Wirkstoffe, die CYP4503A4/5 induzieren oder hemmen, berücksichtigen (4, 12, 13). Der Verzehr von Grapefruit und Sternfrucht kann die Imatinib-Plasmakonzentration erhöhen (4, 12, 13). Monitoring in chronischer Phase Ein regelmäßiges Monitoring ist notwendig, um rechtzeitig zu erkennen, ob die Patienten gut auf die Therapie ansprechen. Empfehlungen zum Monitoring wurden erarbeitet (Tabellen 1 und 2) (1 4, 14 16). Bei Erstlinientherapie mit Imatinib ist das Erreichen einer hämatologischen und zytogenetischen Remission nach drei, sechs und zwölf Monaten prognostisch relevant im Hinblick auf progressionsfreies sowie Gesamtüberleben (9, 11, 17, 18). Bei Fortsetzen der Therapie ohne zytogenetische Remission droht ein Fortschreiten der Erkrankung in Akzeleration oder Blastenkrise. Das Nichterreichen einer CCyR nach zwölf Monaten war in einer Studie mit einem geringeren Überleben nach fünf Jahren verbunden (98 % versus 86 %) (18). Das Erreichen einer kompletten molekularen Remission (CMR) spiegelt eine niedrige Krankheitslast wider (Grafik 1), ist jedoch nicht mit einer Heilung gleichzusetzen. Nach Absetzen von Imatinib in CMR erleidet die Hälfte der Patienten ein molekulares, bei ausbleibender Behandlung auch ein zytogenetisches und hämatologisches Rezidiv (e30 e35). 116 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar 2010

4 TABELLE 2 Definitionen für Therapieziele und Therapieversagen* 1 Zeitpunkt Resistenz Suboptimales Ansprechen Therapieziel 3 Monate keine CHR keine zytogenetische Remission (Ph+ > 95 %) CHR, minor CyR (Ph+ 65 %) 6 Monate keine zytogenetische Remission (Ph+ > 95 %) keine PCyR (PH+ > 35 %) PCyR (Ph+ 35 %) 12 Monate keine PCyR (Ph+ > 35 %) PCyR (Ph+ 1 % 35 %) CCyR (Ph+ 0 %) 18 Monate keine CCyR (Ph+ 1 %) keine MMR (das heißt bcr-abl/kontrollgen > 0,10) MMR jederzeit Verlust der CHR Verlust der CCyR Nachweis einer bcr-abl-mutation* 2 ACA in Ph+ Zellen Verlust der MMR Nachweis einer bcr-abl-mutation* 2 * 1 (optimales Ansprechen), suboptimales Ansprechen und Resistenz (Therapieversagen) unter Imatinib-Therapie bei CML in chronischer Phase; modifiziert nach den Empfehlungen des European Leukemia Net (ELN) (1). Definitionen der hämatologischen (CHR), zytogenetischen (PCyR, CCyR) und molekularen (MMR) Remission (Tabelle 1). ACA; zusätzliche chromosomale Aberrationen in bcr-abl-positiven (Ph+) Zellen in der Zytogenetik. bcr-abl-mutation; Resistenzmutation im bcr-abl-gen. Durch den resultierenden Aminosäureaustausch im Protein kann die Bindung des Kinaseinhibitors beeinträchtigt und somit die Wirkung herabgesetzt werden. * 2 Der Nachweis einer Mutation der bcr-abl-kinasedomäne ohne residuelle Sensitivität gegenüber Imatinib determiniert ein Therapieversagen. Der Nachweis einer Mutation der bcr-abl-kinasedomäne mit residueller Sensitivität gegenüber Imatinib determiniert ein suboptimales Ansprechen. Therapie der fortgeschrittenen CML Therapieoptionen beinhalten Imatinib, eine zytostatische Mono- oder Kombinationstherapie sowie die allogene Stammzelltransplantation. Bei Patienten mit CML in AP oder BC waren die Remissionsraten unter Imatinib in Phase-2-Studien geringer als in CP, jedoch signifikant besser als mit konventioneller Chemotherapie (e23, e24, e36 e38). Unter Imatinib mg lag das Überleben in AP bei 53 % nach vier Jahren beziehungsweise 43 % nach sieben Jahren (e36, e37). Bei CML in BC war das Überleben mit Imatinib 600 mg täglich in einer Phase-2-Studie 11 % nach drei Jahren (e38). Bei fortgeschrittener CML wird eine Dosierung von 600 mg Imatinib täglich empfohlen. Eine allogene Stammzelltransplantation sollte man bei BC umgehend anstreben (1, 3, 4, e38). Bei Patienten in AP korreliert das Erreichen einer CCyR unter Imatinib 600 mg täglich (circa 20 % der Patienten [e37]) mit einem Überleben von über fünf Jahren (e36, e37). Unter engmaschiger Kontrolle sollten diese Patienten bei Verlust der zytogenetischen oder hämatologischen Remission einer allogenen Transplantation zugeführt werden. Imatinib-Resistenz Häufigkeit Eine primäre Resistenz gegenüber Imatinib bedeutet, dass eine hämatologische oder zytogenetische Remission zu definierten Zeitpunkten nicht erreicht ist (Tabelle 2) und ist in der Erstlinientherapie der CP mit einem signifikant schlechteren Gesamtüberleben vergesellschaftet (9, 11, 17, 18). Eine primäre hämatologische Resistenz gegenüber Imatinib besteht in der frühen CP in unter 5 % der Fälle (6, e47). Eine primäre zytogenetische Resistenz dagegen wird beobachtet bei 3 bis 18 % nach sechs Monaten (24, 18), 15 bis 27 % nach zwölf Monaten (11, 18), und 23 bis 49 % nach 18 Monaten (9, 18). Eine sekundäre Resistenz bezeichnet den Verlust einer zuvor erreichten hämatologischen oder zytogenetischen Remission sowie die Progression in AP oder BC. Unter Erstlinientherapie der CP mit Imatinib war in einer Phase-3-Studie die jährliche Rate für die Ereignisse sekundäre Resistenz und Tod vom zweiten Jahr (7,5 %) bis zum sechsten Jahr (0,4 %) kontinuierlich rückläufig (8). Bei fortgeschrittener CML ist eine primäre hämatologische Resistenz gegenüber Imatinib deutlich häufiger mit 18 bis 30 % der Patienten in AP und 60 % der Patienten in BC. Nach vier Jahren zeigt sich eine Resistenz in 45 bis 70 % (AP) beziehungsweise 90 % (BC) der Fälle (e36, e37, e39 e42). Imatinib-Resistenz Ursachen Eine häufige Ursache für ein unzureichendes Ansprechen ist mangelnde Adhärenz (e43). Pausen oder Unterdosierungen sind zu vermeiden. Bei einer Resistenz findet man häufig Mutationen der bcr-abl-kinasedomäne (e44 e49). Diese beeinträchtigen die Bindung von Imatinib. Daneben können zusätzliche zytogenetische Aberrationen (e46, e50, e51) oder eine Amplifikation des bcr-abl-gens vorliegen (e44, e52). Unterschiede der Pharmakokinetik können die Entwicklung einer Resistenz begünstigen (e53 e55). Verschiedene Resistenzmechanismen können gleichzeitig bestehen und zusammenwirken (e56 -e58). Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar

5 Individualisierte Behandlungsplanung; Vorgehen bei Auftreten einer klinischen Resistenz gegenüber Imatinib bei CML (1 4, 18). Die Mutationsanalyse des bcr-abl-gens dient dem Nachweis von Mutationen, die eine Resistenz gegenüber Imatinib, Dasatinib, und/oder Nilotinib verursachen können (14). GRAFIK 2 Vorgehen bei suboptimalem Ansprechen oder Resistenz Bei suboptimalem Ansprechen oder Resistenz gegenüber Imatinib in CP nach drei, sechs oder zwölf Monaten (Tabelle 2) besteht ein statistisch signifikanter Nachteil in Bezug auf das progressionsfreie sowie das Gesamtüberleben (9, 11, 17, 18) und damit die Notwendigkeit einer Therapieumstellung. Eine Dosiserhöhung auf 600 bis 800 mg kann die Qualität der Remission verbessern (e59 e63). Wenn die Dosiserhöhung keine Wirkung zeigt, sollte der Wechsel auf einen anderen zugelassenen abl-kinaseinhibitor (Dasatinib, Nilotinib) erfolgen (2 4). Eine Mutationsanalyse des bcr-abl-gens sollte man bei Resistenz sowie bei einem reproduzierbaren Anstieg der bcr-abl-transkripte durchführen (1 4, 14, e64). Patienten mit einer starken Imatinib-Resistenzmutation profitierten in der Regel nicht von einer Imatinib-Dosiserhöhung (e63). Hier sollte der Wechsel auf Nilotinib oder Dasatinib erfolgen, sofern eine Aktivität gegenüber der nachgewiesenen Mutation besteht (2 4, e65). Bei Vorliegen der Mutation T315I ist keiner der zugelassenen Kinaseinhibitoren wirksam (e44, e66, e67). Hier bestehen die Optionen allogene Stammzelltransplantation oder Teilnahme an einer Therapiestudie (Grafik 2) (1, 4, 9, 18). Substanzen mit Aktivität gegenüber bcr-abl/t315i werden derzeit in klinischen Studien geprüft. Bei Progression in AP oder BC können mit Dasatinib oder Nilotinib in der Regel nur kurz anhaltende Remissionen erzielt werden, sodass eine allogene Stammzelltransplantation angestrebt werden sollte (4, 19, e68, e69). Klinische Ergebnisse mit zugelassenen Tyrosinkinaseinhibitoren der 2. Generation Dasatinib ist zugelassen für die Behandlung der CML in allen Phasen sowie der Philadelphia-Chromosom-positiven akuten lymphoblatischen Leukämie (Ph+ALL), bei Vorliegen einer Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Die Zulassung von Nilotinib besteht für Patienten mit CML in CP oder AP mit Intoleranz oder Resistenz gegenüber Imatinib. Beide Substanzen wirken wie Imatinib als ATP-Kompetitor. Eine klinische Aktivität bei Imatinib-resistenter CML konnte in Phase-2-Studien für beide Substanzen dokumentiert werden (20 25, e70 e72). Dasatinib chronische Phase In einer Phase-2-Studie bei CP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib konnte man mit Dasatinib in einer Dosierung von 2 70 mg hämatologische und zytogenetische Remissionen erreichen (nach 15 Monaten CHR 91 %; CCyR 40 % bei Resistenz, 75 % bei Intoleranz) (20). Nach 15 Monaten lag das Gesamtüberleben bei 96 %, das progressionsfreie Überleben (PFS) bei 90 %. Eine Grad 3/4-Neutropenie bestand bei 49 %, eine Grad 3/4-Thrombozytopenie bei 48 %. Unter den nicht hämatologischen Grad 3/4-Toxizitäten sind Dyspnoe (5 %) sowie Pleuraergüsse (6 %) hervorzuheben. In einer randomisierten Phase-2-Studie war Dasatinib 2 70 mg gegenüber Imatinib mg bei CP und Vorliegen einer Resistenz gegenüber Imatinib 400 mg überlegen (PFS nach zwei Jahren 86 % versus 65 %) (e72). Eine Phase-3-Studie zeigte für die Dosierung mg eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit (24). Daher wird diese Dosierung für die Behandlung der CML in CP bei Imatinib-Resistenz oder Intoleranz empfohlen. Dasatinib fortgeschrittene CML In einer Phase-2-Studie mit Dasatinib 2 70 mg bei Patienten mit CML in AP und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib lagen die Raten für CHR und CCyR nach 14 Monaten bei 45 % und 32 % (21). Das Gesamtüberleben nach einem Jahr lag bei 82 %, das PFS bei 66 %. In einer Phase-3-Studie traten bei gleicher Effektivität mit Dasatinib mg im Vergleich zu 2 70 mg signifikant weniger Pleuraergüsse auf, sodass diese Dosierung für Patienten mit CML in AP und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib empfohlen wird (e73). Bei Vorliegen einer BC und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib zeigten sich mit Dasatinib hämatologische und zytogenetische Remissionen (22). Das PFS lag jedoch unter sechs Monaten, das Gesamtüberleben unter einem Jahr. Die empfohlene Dosierung ist hier 2 70 mg täglich. Nilotinib chronische Phase Bei Patienten mit CML in CP und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib konnten in einer Phase- 2-Studie mit Nilotinib mg hämatologische und zytogenetische Remissionen erreicht werden (nach sechs Monaten CHR 74 %; CCyR 30 % bei Resistenz, 35 % bei Intoleranz) (23). Das PFS nach zwölf Monaten lag bei 78 %, das Gesamtüberleben bei 95 %. Grad 3/4-Neutropenien und Thrombopenien bestanden bei jeweils 29 % der Patienten. Zu den Grad 3/4 nicht hämatologischen Toxizitäten zählten die Erhöhung von Bilirubin (8 %), Glukose (13 %) und Lipase (15 %). 118 Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar 2010

6 GLOSSAR abl: AP: BC: bcr-abl: CCyR: CHR: CML: CMR: CP: IFN: MCyR: MMR: PCyR: PDGFR: PFS: Abelson Kinase (Chromosom 9), Bestandteil der Philadelphia- Translokation t(9;22) und therapeutische Zielstruktur der Tyrosinkinaseinhibitoren Imatinib, Nilotinib und Dasatinib akzelerierte Phase der CML Blastenkrise der CML Gen- bzw. Proteinprodukt der Philadelphia- Translokation t(9;22) komplette zytogenetische Remission komplette hämatologische Remission chronische myeloische Leukämie komplette molekulare Remission chronische Phase der CML Interferon alpha Major zytogenetische Remission Major molekulare Remission partielle zytogenetische Remission Platelet-derived growth factor receptor progressionsfreies Überleben (keine Progression in AP/BC) Ph+ ALL: Philadelphia-Chromosom-positive akute lymphatische Leukämie qrt-pcr: quantitative real-time Polymerase-Kettenreaktion Nilotinib fortgeschrittene CML Bei AP mit Resistenz oder Intoleranz gegenüber Ima - tinib konnte in einer Phase-2-Studie mit Nilotinib mg nach sechs Monaten bei 26 % der Patienten eine CHR erreicht werden, bei 16 % eine CCyR (25). Nach zwölf Monaten betrug das PFS 57 %, das Gesamtüberleben 79 %. Bei Patienten mit BC und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib beobachtete man in einer Phase-2-Studie unter Therapie mit Nilotinib mg hämatologische und zytogenetische Remissionen bei einem Teil der Patienten (Giles F, Larson R, Kantarjian H, et al.: Nilotinib in patients [pts] with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myelogenous leukemia in blast crisis [CML-BC] who are resistant or intolerant to Imatinib. 49th ASH Annual Meeting, 2007, Atlanta. Blood; 110: 310A). Das Gesamtüberleben in dieser Studie lag bei 42 % nach zwölf Monaten. Therapie Bei der chronischen myeloischen Leukämie sind noch Fragen offen. Die prognostische Gewichtung der Definitionen für suboptimales Ansprechen und Resistenz beziehungsweise Therapieversagen zu definierten Zeitpunkten unter Therapie mit Imatinib wird derzeit in Studien untersucht. Dies wird sich auf zukünftige Empfehlungen und Leitlinien für Therapie und Monitoring der chronischen myeloischen Leukämie in chronischer Phase auswirken. Können die Ergebnisse mit Imatinib in der Erstlinientherapie der CML in chronischer Phase noch weiter verbessert werden? Geplante und laufende Phase-3-Studien vergleichen Imatinib 400 mg täglich mit Imatinib plus Interferon-alpha, Imatinib 800 mg täglich, sowie mit den alternativen Tyrosinkinaseinhibitoren Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib. Ist Imatinib möglicherweise für manche Patienten eine kurative Therapie? Laufende Studien untersuchen, ob das Absetzen von Imatinib bei Patienten in chronischer Phase mit stabiler, kompletter molekularer Remission bei allen Patienten zu einem Rezidiv führt. Ein kontrolliertes Absetzen von Imatinib sollte allerdings ausschließlich innerhalb klinischer Studien erfolgen. Derzeit ist offen, ob man in der Therapie der Imatinib-resistenten CML mit den zugelassenen Zweitliniensubstanzen Dasatinib und Nilotinib anhaltende Remissionen erzielen kann. Informationen über laufende Studien können über das Kompetenznetz akute und chronische Leukämien ( home/) bezogen werden. Monitoring der CML in chronischer Phase Kriterien für ein Rezidiv unter Therapie Zu den Kriterien für eine hämatologische, zytogenetische und molekulare Remission siehe auch Tabellen 1 und 2. Hämatologisches Rezidiv: Verlust der CHR (Differenzialblutbild, Milzgröße); entspricht einem Therapieversagen beziehungsweise einer Resistenz gegenüber Imatinib Zytogenetisches Rezidiv: Verlust der CCyR (Nachweis von Ph+-Metaphasen im Knochenmark); entspricht einem Therapieversagen beziehungsweise einer Resistenz gegenüber Imatinib Molekulares Rezidiv: Verlust der MMR (Anstieg bcr-abl/kontrollgen > 0,10 in der qrt- PCR im peripheren Blut); entspricht einem suboptimalen Ansprechen auf Imatinib. Bei zunehmender Krankheitsaktivität unter Therapie kommt es in der Regel zunächst zu einem Verlust der molekularen Remission, später zu einem Verlust der zytogenetischen und schließlich auch der hämatologischen Remission (Grafik 1). Deutsches Ärzteblatt Jg. 107 Heft Februar

7 KERNAUSSAGEN Die Standardtherapie der CML in chronischer Phase ist eine dauerhafte Behandlung mit Imatinib in einer Dosierung von 400 mg täglich. Pausen und Unterdosierungen sind zu vermeiden. Ziel der Therapie ist das Erreichen einer anhaltenden kompletten zytogenetischen Remission. Ein regelmäßiges Monitoring der Krankheitsaktivität ist unverzichtbar zur Identifikation von Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Imatinib (suboptimales Ansprechen, Resistenz). Ein unzureichendes Ansprechen auf Imatinib ist mit einem schlechteren progressionsfreien und Gesamtüberleben verbunden. Ohne Änderung der Therapie droht ein Fortschreiten der Erkrankung in Akzeleration oder Blastenkrise. Bei unzureichendem Ansprechen auf Imatinib sollte die Vorstellung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen. In Abhängigkeit von Resistenzmechanismus, Alter, Krankheitsphase und Spendersituation bestehen die Optionen Imatinib-Dosiserhöhung, Nilotinib, Dasatinib, allogene Transplantation und Teilnahme an einer Therapiestudie. Mit Dasatinib und Nilotinib stehen für die Zweitlinientherapie zugelassene abl-kinaseinhibitoren zur Verfügung. Klinische Studien zeigen eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit beider Substanzen bei CML und Resistenz oder Intoleranz gegenüber Imatinib. Interessenkonflikt Beide Autoren geben Advisory Board Novartis an. Manuskriptdaten eingereicht: , revidierte Fassung angenommen: LITERATUR 1. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al.: Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia. Recommendations from an expert panel on behalf of the European Leukemia Net. Blood 2006; 108: Baccarani M, Cortes J, Pane F, et al.: Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European Leukemia Net. 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