Myeloproliferative Erkrankungen Stand 2004
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- Eike Kästner
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1 Myeloproliferative Erkrankungen Stand 2004 Dr. Dietmar Hoffmann OA Klinikum Stuttgart Standort Bürgerhospital Hoffmann CML+IMF 1
2 Myeloproliferative Syndrome MPS Polyzythämia vera P.v. Essentielle Thrombozythämie ET Idiopathische Myelofibrose IMF Unklassifizierbare MPS Chronische myeloische Leukämie CML Sonderformen CML Chronische Neutrophilenleukämie Chronische Eosinophilenleukämie Chronische myelomonozytäre Leukämie CMML Hoffmann CML+IMF 2
3 Gemeinsame Leitsymptome Leukozytose, Thrombozytose, Polyglobulie (Hepato-) Splenomegalie Thrombosen Pfortader! Blutungsneigung bei Thrombopenie/Thrombopathie Pruritus in 25% Gicht + Uratsteine Hypertonie Neurologische Symptome Hoffmann CML+IMF 3
4 Polyzythaemia vera (rubra) klonale Stammzellerkrankung inkonstant aberr. Chromosom 1,8,9,13,20 Erythro- > Megakaryo- > Granulopoese 140 x sensibler gegenüber Erythropoietin aber: Erythropoietin i.s. vermindert Selektion po2 unabhängiger Klone Isoenzyme G6PDH alternativ A oder B + Hoffmann CML+IMF 4
5 P.v. Leitsymptome Plethora Splenomegalie Pruritus Gicht Thrombose Pfortader Budd-Chiari Neurologie Hoffmann CML+IMF 5
6 P.v. Laborbefunde Leukozytose < ohne LV Hb > 16.5 g% F > 18.5 g% M HK > 55% MCV < 80 fl Thrombos > ALP Index Ferritin erniedrigt Erythropoietin supprimiert Hoffmann CML+IMF 6
7 P.v. KM-Befunde hyperzellulär kein Fett Sinus erweitert Mega-Cluster Riesen-Megas kein Speichereisen Hoffmann CML+IMF 7
8 DD Polyglobulie Exsikkose reaktiv durch niedrigen po2 Hochgebirge Rauchen Lungenerkrankung paraneoplastische Epo-Bildung HCC, NCC Hoffmann CML+IMF 8
9 P.v. Therapieoptionen Isovolämischer Aderlass + Allopurinol Hydroxyurea mg Anagrelide 3-4x 0.5 mg ASS 100? GISP-Studie? Interferon (alpha-ifr; PEG-Intron) Radioaktiver Phosphor Busulfan Imatinib? (Studie) Mini-Allo StZ-TP (jung, MF progred.) Hoffmann CML+IMF 9
10 P.v. Aderlasstherapie 500 ml isovolämisch bis Hk < 45% Frequenz individuell bei Fe-Mangel-Symptomen HU bei Thrombozytose Anagrelide, HU keine Fe-Substitution! Hoffmann CML+IMF 10
11 P.v. HU-Therapie 500 bis 1500 mg /die Ziel Thrombos < NW Makrozytose nach 9 a 5.9% sek. AML vs 1.5% bei Aderlass n.s.! Hoffmann CML+IMF 11
12 P.v. Radiophosphor P 32- Th derzeit nicht üblich bei Alter > 70 wirkt 1 2 a nach 10 a 10% sek AML nach 20 a 30% sek AML Hoffmann CML+IMF 12
13 P.v. Interferon-Th Alter < 50 3 x 3 Mill/ w bis 3 Mill/die s.c. alternativ Peg-IFR 450 ug/w s.c. 2/3 unter IFR HK < 45% keine sicheren Daten Studie Ulm nicht zugelassen! Hoffmann CML+IMF 13
14 P.v. Th mit Pipobroman wirkt analog zu Alkylantien in der Nachfolge von Leukeran Pipo vs HU keine Diff. nicht im Handel Hoffmann CML+IMF 14
15 P.v. Verlauf nach 12 bis max 25 a sek Myelofibrose KM- Insuffizienz bis 10% sekaml Hoffmann CML+IMF 15
16 P.v. Studie Ulm Frühe Therapie Aderlass/ HU vs IFR (Mannheim PEG-Intron) ASS 100 vs kein ASS Fragen LZ Überleben? Thrombembolien? Myelofibrose? sek AML? IFR Resistenz durch AK? Hoffmann CML+IMF 16
17 P.v. Studie Ulm alle Altersstufen keine Vortherapie außer Aderlass/ ASS keine AI -Erkrankungen keine Begleiterkrankungen Hoffmann CML+IMF 17
18 Essentielle Thrombozythaemie klonale Stammzellerkrankung mit Betonung der Megakaryopoese persist. Thrombos > // > andere MPS ausgeschlossen selten geringe Splenomegalie häufig Zufallsbefund Hoffmann CML+IMF 18
19 DD Thrombozytose Stress Blutung, Fe-Mangel nach Splenektomie entzündlich ( CrP!) paraneoplastisch MDS 5 q minus -Syndrom Hoffmann CML+IMF 19
20 E.T. Leitsymptome Perfusionsstörung Akren, Myokard! Erythromelalgie Blutungen durch Thrombopathie in 18% ADP-Zeit verlängert Thrombosen durch Thrombozytose in 26% peripher, Pfortader, Hirnvenensinus neurologische Probleme (Insult, Enzephalopathie) Hoffmann CML+IMF 20
21 E.T. KM-Befunde keine ausgeprägte Hyperzellularität Megakaryopoese vermehrt in Clustern Riesenformen Hoffmann CML+IMF 21
22 E.T. Prognose OS = Allgemeinbevölkerung < 50 > 50 vermindert 9 84% Thrombosen? 4 63 % Blutungen? unbehandelt < 1% AML HU/ IFR < 1% AML Busulfan < 4% AML Hoffmann CML+IMF 22
23 E.T. Therapieoptionen zuwarten jung, asympt.,< 1.5 Mill Antikoagulation ASS?, Marcumar postprimär Hydroxyurea mg/die IFR 3 Mill s.c. / die nicht kassenpflichtig 65% Therapieabbrüche Alternative: PEG-IFR Anagrelide 2x 1mg Melphalan 10 mg/die d1-4, dann 2 mg/ die Hoffmann CML+IMF 23
24 E.T. Th mit Anagrelide Agrylin, Thromboreductin, Xagrin 1 2 mg / die oral, bei KHK 0.5 mg Jüngere Pat, aber nicht zugelassen! in 10% refraktär, Rebound nach 4 d NW: ZNS Symptome Verwirrtheit Abdominalschmerz, Durchfall enthält Lactose! kardial: Ödeme, Vasodilatation, Arrhythmien Hoffmann CML+IMF 24
25 E.T. Studie Ulm NR Pat > 60 + < 1.5 Mill Thrombos ASS 100 vs keine Th HR Pat < 60 + > 1.5 Mill Thrombos, D.m., RR, Insult HU vs IFR Hoffmann CML+IMF 25
26 CML Sonderstellung Prognose nur 3 5 a terminal sek. AML Blastenschub Translokation t(9,22) Philadelphia-Chromosom Ph 22 therapeutische Fortschritte Hoffmann CML+IMF 26
27 Leukämie Hoffmann CML+IMF 27
28 Ph 22 - Chromosom Gen-Rearrangement bcr/abl 95% abl/bcr 75% alle Zellen außer T-Zellen Tyrosinkinase Stimulierung der Granulopoese Zusätzliche Aberrationen Hoffmann CML+IMF 28
29 CML Unterarten Ph 22 pos. und bcr/abl pos. Ph 22 neg. und bcr/abl pos. Ph 22 neg. und bcr/abl neg. = atypische CML Hoffmann CML+IMF 29
30 CML Leitsymptome Path. Blutbild Gewichtsverlust + AZ-Verschlechterung Hepatosplenomegalie Sonogr > 6 cm Dicke Abdominalschmerz li Milzinfarkt Thrombophilie Tiefe Venenthrombose Pfortaderthrombose Abdominalschmerz Aszites Priapismus urologischer Notfall Pruritus sine materia Gichtanfall Hoffmann CML+IMF 30
31 CML Befunde und Komplikationen Hoffmann CML+IMF 31
32 CML peripheres Blutbild Leukozytose > Linksverschiebung Basophilie Eosinophilie Thrombozytose Thrombopenie Hoffmann CML+IMF 32
33 CML Laborbefunde LDH erhöht Thrombopathie Hyperurikämie ALP Index < 10 Hoffmann CML+IMF 33
34 ALP - Index CML ET P.V. IMF Leukämoid < 10 Normal > > Hoffmann CML+IMF 34
35 CML KM-Befunde Granulopoese vermehrt Basophilie + Eosinophilie Mikrokaryozyten oder Megakaryopoese vermehrt Variable Markfibrose Osteoporose selten Pseudo-Gaucher-Zellen Seeblaue Histiozyten Hoffmann CML+IMF 35
36 CML Befunde Hoffmann CML+IMF 36
37 CML Diagnostik BB mit DiffBB ALP-Index Ph 22 und PCR auf bcr/abl KM-Histologie Sonographie Hoffmann CML+IMF 37
38 CML Stadien Chronische Phase 3 5a Akzeleration Monate Blastenschub Wochen Hoffmann CML+IMF 38
39 CML Akzeleration allgemeine Symptomatik Pruritus, Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber > 10 - < 30% Blasten BB/KM Blasten + PMZ BB/KM > 20% Basophilie > 20% Thrombopenie < zunehmende Splenomegalie +50%/4 Wo zusätzliche chromosomale Aberrationen Hoffmann CML+IMF 39
40 CML Blastenschub > 30%Blasten myeloisch POX pos = sek AML M1/2 lymphatisch PAS pos = call extramedulläre Infiltrate Chlorome Milzruptur Hoffmann CML+IMF 40
41 Palliative Th Blastenschub CML Lymphatisch VAD Myeloisch Vindesin 5mg / w TAD Mini-ICE Hoffmann CML+IMF 41
42 CML Therapieindikation Nachweis von Ph 22 oder bcr/abl bcr/abl neg CML bei Symptomen oder Leukos > Thrombos > Hoffmann CML+IMF 42
43 CML Risikofaktoren www. pharmacoepi.de/emiscore.html Alter > 60 Milzgröße >10 cm unter RB Thrombos > Blasten > 3% Basophile > 7% Hasford-Score (Sokal-Score) low risk < a ÜL 40% intermediate risk < a ÜL 20% high risk > a ÜL < 10% Hoffmann CML+IMF 43
44 CML Prognose im Vergleich keine Therapie 31 m ÜL Milzbestrahlung 28 m Busulfan bis 52 m Hydroxyurea bis 69 m Interferon bis 89 m unter IFR zytogen. Rem. > 10 a Imatinib 88% 0S nach 40 m allogene StZ-TP 38 80% 5a Hoffmann CML+IMF 44
45 Wirksame Medikamente Busulfan Myleran Hydroxyurea Litalir / Syrea Ara-C Alexan alpha Interferon Roferon, Intron, Pegasys Imatinib Glivec Anagrelide Agrylin,Thromboreductin Hoffmann CML+IMF 45
46 Busulfan letzte Wahl Gesamtüberleben 45 m vs 58 m HU initial 8 mg, Dauerth. 2 mg schwer steuerbar kumuliert! Hyperpigmentierung Markfibrose? Hoffmann CML+IMF 46
47 Hydroxyurea zytoreduktiv initial zusammen mit IFR 2.Wahl bei IFR oder Imatinib - NW keine zytogenetische Remission 40 mg/kg = ca 3g initial Makrozytose bis 120 fl (Compliance!) selten drug fever Hoffmann CML+IMF 47
48 Interferon Wirkmechanimus unbekannt Zytoreduktiv in 91% Zytogenetische Remission in 9% Überleben dieser Gruppe bisher 11 a! Hoffmann CML+IMF 48
49 Interferon Dosis Alpha-Interferon = Roferon A / Intron A 3 x 3 bis 3 x 9 Mill E / Woche s.c. 5 Mill / die abh.v. NW oder Peg-Interferon = Pegasys 450 ug/ Woche s.c. bessere Wirkung, frgl geringere NW Hoffmann CML+IMF 49
50 Interferon NW 1 Flu-like Symptome Paracetamol Inappetenz, Erbrechen, Diarrhoe sympt. Anorexie absetzen Effluvium evtl absetzen Zytopenie Dosisreduktion, supportiv AI - Zytopenie Steroide, absetzen neurologisch-psychiatrisch Medik., absetzen Hoffmann CML+IMF 50
51 Interferon NW 2 AI Hepatitis Dosisreduktion, absetzen Rhabdomyolyse absetzen kardiale NW absetzen pulmonale NW absetzen Thyreoiditis (rev.?) absetzen, SD-Th. Lipide erhöht Lipidsenker, Diät Retinopathie absetzen Dermatosen absetzen Hoffmann CML+IMF 51
52 Ara-C = Alexan initial 10 mg/ die s.c. max 2 x 5 Tage / Monat wirkt gut zytoreduktiv cave Zytopenie! 3a Überleben 79% IFR mono vs 86% IFR + Ara-C Hoffmann CML+IMF 52
53 Imatinib Tyrosinkinasehemmung wirkt nur bei bcr/abl pos Zellen bewirkt Apoptose anfänglich mit Allopurinol kombinieren Interaktionen mit Makroliden, Cyclosporin und Azolen Hoffmann CML+IMF 53
54 Imatinib Anwendung 400 mg Standarddosis, nie unter 300 mg! Dosissteigerung möglich bis 800 mg (Spirit-Studie) bei Leukopenie Pause Wiederholung mit 400 mg 2. Versuch mit evtl 300 mg Imatinib + IFR 6 w versetzt geben Hoffmann CML+IMF 54
55 Imatinib Wirkung häm Rem zytogen. Rem. chronische Ph 98% CCR 52% MCR 65% akzeler. Ph 63% 21% Blastenschub 31% 16% Wirkverlust < 5% Remission erreicht Imatinib < 3 m vs IFR/HU 3 12 m Hoffmann CML+IMF 55
56 Imatinib NW Übelkeit, Erbrechen, Durchfall periorbitale Ödeme Myalgien kritische Zytopenie Leberenzymerhöhung, dosisabhängig LQ unter Imatinib besser Hoffmann CML+IMF 56
57 Imatinib Nachteile Resistenz möglich < 5% ( weitere chromosomale Aberrationen) bcr/abl nachweisbar trotz zytogenetischer Remission Empfindlichkeit der Tests begrenzt Aussage über Heilung! Preis Hoffmann CML+IMF 57
58 CML IV Studie Studienzentrale Mannheim 0621/ Hoffmann CML+IMF 58
59 Aufnahme in CML-Studie IV Einverständnis chronische Phase bcr/abl pos Vorth. mit HU/Anagrelide möglich jedes Alter (StZ-TP < 70!) Randomisierung nach CML-Score in Studienzentrale Mannheim 0621/ Hoffmann CML+IMF 59
60 Ausschluss CML IV-Studie Vorth. mit Zytostatika Zweitneoplasie Gravidität und Stillzeit schwere Zweiterkrankung Teilnehmer an anderer Studie kein Einverständnis Hoffmann CML+IMF 60
61 Allogene StZTP wenn HLA Spender (Familie/ Fremd) vorhanden guter AZ spätestens nach 2 a Therapie IFR vorher 3 m ab?? low risk erst nach Imatinib Versagen high risk so bald wie möglich? Hoffmann CML+IMF 61
62 Effekt allogene StZTP < 5 a nach TP ÜL-Vorteil der konservativen Therapie Hohe Frühsterblichkeit durch GvH und Infektionen > 6 a signifikanter ÜL-Vorteil der Transplantation 38 80% Langzeitüberleben Hoffmann CML+IMF 62
63 CML Th-Goldstandard? CML IV Studie außerhalb Studie HR-Pat allogene StZ-TP? NR Pat konservativ Interferon oder Imatinib? Alternativen HU 2. Wahl Busulfan autologe StZ-TP Hoffmann CML+IMF 63
64 Seltene Sonderformen CML Chronische Neutrophilenleukämie Ältere Pat > 60 Irreversible Leukozytose ohne LV ALP erhöht Keine terminale AML Th: HU Chronische Eosinophilenleukämie Hochgradige Eosinophilie mit Vorstufen Anämie und Thrombopenie Organschäden analog Hypereosinophiles Syndrom Th: HU, IFR, Imatinib! Hoffmann CML+IMF 64
65 Chronische myelomonozytäre Leukämie CMML Mischform MPS / MDS Monozytose Leukozytose mit LV Splenomegalie Schwere Allgemeinsymptome Th: HU Hoffmann CML+IMF 65
66 Hoffmann CML+IMF 66
67 Idiopathische Myelofibrose klonale Stammzellproliferation mit Stimulation von Fibroblasten via FGF zunehmende Markfibrose extramedulläre Blutbildung CD 34+ Anteil Milz erhöht ausgeprägte Hepatosplenomegalie terminaler Blastenschub nach a Hoffmann CML+IMF 67
68 IMF Pathogenese Sensitivität vs TPO erhöht TPO Spiegel erhöht Transforming growth Factor erhöht Osteoprotegerin erhöht Osteosklerose Angioneogenese vermehrt via VEGF Th! C-kit pos! Th! Hoffmann CML+IMF 68
69 DD Sekundäre Myelofibrose AML M7 > ALL CML Polyzythämia vera Hodgkin Karzinomatose Mastozytose Hoffmann CML+IMF 69
70 IMF Befunde 1 Hoffmann CML+IMF 70
71 IMF KM Befunde 2 (Jamshidi oder Burckhardt-Technik) Hoffmann CML+IMF 71
72 Kasuistik IMF Hoffmann CML+IMF 72
73 IMF Leitsymptome Splenomegalie Inappetenz Hypersplenismus Milzinfarkt Anämie Pruritus portale Hypertonie selten + Osteosklerose ( Rö!) Hoffmann CML+IMF 73
74 IMF Labor Hb < 12g% Dakryozyten Leukozytose mit LV bis Blasten Thrombozytose mit Riesenthrombos Normoblasten im pbb LDH erhöht bcr/abl neg. Hoffmann CML+IMF 74
75 Therapie IMF 1 Danazol, Erythropoietin? HU mg / die IFR 3 x 3 Mill s.c. / w Splenektomie 15% Mortalität durch Sepsis, Thrombosen, Blutungen Milzbestrahlung 1 6 Gy Zytopenie! Effekt hält 7 m Hoffmann CML+IMF 75
76 IMF Therapie 2 Melphalan 8 mg/m2 rep. d 28 Thalidomid 200 bis 800 mg/die RR 31% NW Leukozytose 50 mg Thalidomid + Prednisolon Glivec via c-kit (CD 117) geringe RR NW Leukozytose Farnesyltransferasehemmer Zarnestra Hoffmann CML+IMF 76
77 IMF Therapie 3 allogene StZTP 90% hämatologische Restitution 35% CR 44 % Letalität therapieassoziiert 5a OS 49 % Mini-allogene StZTP 1a 60% CR Andere Studie: 1 a 30% GvH, 37% Mort., 36% Rez Hoffmann CML+IMF 77
78 Hoffmann CML+IMF 78
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