18. SUMMERSCHOOL TRANSPLANTATIONSNEPHROLOGIE. Immunsuppressive Therapie Standards: gibt es sie wirklich? Generika: welche Daten sind verfügbar?

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1 18. SUMMERSCHOOL TRANSPLANTATIONSNEPHROLOGIE Immunsuppressive Therapie Standards: gibt es sie wirklich? Generika: welche Daten sind verfügbar? Lutz Renders Leitender Oberarzt Klinikum rechts der Isar Technische Universität München

2 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Verbindungen zu Pharmafirmen: Studien Astellas (Advagraf, Roxadustat (=PHI)) Novartis (Everolimus) Nulojix (Betalacept) Advisory boards (letzte 5 Jahre) Novartis (Everolimus) Nulojix (Betalacept Chiesi (Envarsus) Andere Hexal (Tx-Medikamente, interne Weiterbildung)

3 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Alle Unis induzieren (Simulect, ATG, andere)... nein... es gibt Unis... Alle Unis beginnen mit Tacrolimus... nein... es gibt Unis... Alle beginnen mit Triple-IS (CNI, DNA- Synthesehemmer, Steroide (+/- Induktion)... nein... es gibt Unis... Keine Uni benutzt häufiger mtor-inhibitoren... nein... es gibt Unis... Keine Unis benutzt Advagraf/ Envarsus zu Beginn... nein... es gibt Unis... Betalecept ohne CNI hat keine Bedeutung... nein... es gibt Unis...

4 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Klasse Immmunsuppresivum Einsatz in % CNI Tacrolimus 72% Cyclosporin A 28% Antimetabolite MMF 95% Mycophenolsäure 95% Azathioprin 0,44% mtor Everolimus 1,6% Sirolimus 1,6% Co-Stim-Blocker Betalacept <1% Induktion Basilixumab 78% ATG (Meriaux/ 22% Weitere AK Rituximab/ Eculizumab Keine Angaben Steroide Prednison/ Prednisolon u.a: 99% Aqua 2015

5 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Klasse Immmunsuppresivum Einsatz in % CNI Tacrolimus 72% Cyclosporin A 28% Antimetabolite MMF 68% Mycophenolsäure 35% Azathioprin 0,44% mtor Everolimus 1,6% Sirolimus 1,6% Co-Stim-Blocker Betalacept <1% Induktion Basilixumab 78% ATG (Meriaux/ 22% Weitere AK Rituximab/ Eculizumab Keine Angaben Steroide Prednison/ Prednisolon u.a: 99% Aqua 2015

6 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Klasse Immmunsuppresivum Einsatz in % CNI Tacrolimus 72% Cyclosporin A 28% Antimetabolite MMF 68% Mycophenolsäure 35% Azathioprin 0,44% mtor Everolimus 85% Sirolimus 15% Co-Stim-Blocker Betalacept <1% Induktion Basilixumab 78% ATG (Meriaux/ 22% Weitere AK Rituximab/ Eculizumab Keine Angaben Steroide Prednison/ Prednisolon u.a: 99% Aqua 2015

7 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? Einsatz in % CNI Tacrolimus 72% Cyclosporin A 28% Antimetabolite MMF 68% Mycophenolsäure 35% Azathioprin 0,44% mtor Everolimus 85% Sirolimus 15% Co-Stim-Blocker Betalacept <1% Induktion Basilixumab 78% ATG (Sanofi/ Neovii) 22% Weitere AK Rituximab/ Eculizumab Keine Angaben Steroide Prednison/ Prednisolon u.a: 99% Aqua 2015

8 Immunsuppressiva Standards: gibt es sie in Deutschland wirklich? CNI Tacrolimus 72% Cyclosporin A 28% Antimetabolite MMF 68% Mycophenolsäure 35% Azathioprin 0,44% mtor Everolimus 85% Sirolimus 15% Co-Stim-Blocker Betalacept <1% Induktion Basilixumab 78% ATG (Sanofi/ Neovii) 22% Einsatz in % Weitere AK Rituximab/ Eculizumab Keine Angaben Steroide Prednison/ Prednisolon u.a: 99% USA in % >90% 60% Aqua 2015

9 Immunsuppressiva Standards: bei NTx... und 1 Jahr danach? 1. mtor-inhibitoren 2. Steroide 3. MMF: Nach einem Jahr erhalten 30% der Patienten kein MMF (AZA) mehr Talspiegel von Tacrolimus dementsprechend anpassen! USRDS Registry Annual Report

10 Exkurs zeitverzögertes Tacrolimus: Advagraf, Metaanalyse (n >1000 Pat.) RR 0,99, P=0,55 RR 0,99, P=0,67 Ho SB et al. Transplantation 2013; 97: 979

11 Exkurs zeitverzögertes Tacrolimus: Envarsus 3 Jahre nach Ntx (n = 543 Pat. 1:1) Rostaing L et al. Am J Kidney Dis 2016; 67: 648

12 Exkurs zeitverzögertes Tacrolimus: Advagraf / Envarsus Advagraf: C0: geringere oder gleiche Variabilität wie Prograf 1 AUC: geringere oder gleiche Variabilität wie Prograf (< 30% der Pat. variabel) 5 CYP3A5: widersprüchliche Daten, ob Variabilität dadurch beeinflusst wird 4 Essen vermindert die AUC um 20-30% (gilt für alle CNI und mtor!) 4 Bioverfügbarkeit entspricht nicht den EMA-Kriterien (Vgl. Prograf), C0, AUC niedriger 5 Envarsus: C0, AUC: (C0-Variabilität höher (bei 40% RR > 30%)) 0,99, P=0,55 2 Jahrestherapiekosten im Vergleich Pograf (= Advagraf) u.u. geringer 2 Essen vermindert die AUC um 25-40% (Zulassungsdaten) 4 C0- Bestimmung nach 21, 24, oder 27 h möglich (mit Umrechnung) 3 Bioverfügbarkeit entspricht nicht den EMA-Kriterien (Vgl. Prograf) 5 1 Tanzi MG SB et al. Clinical Transplantation 2016; 30: Schütte-Nütgen K et al. Ur Drug M etab 2018; 19: 1 2 Glander P et al.. Clinical Transplantation 2018; 32: epub 5 Staatz E et al. Clin Pharmacokinet 2015; 54: Philosophe B et al J Clin Pharmakol , epub

13 Exkurs zeitverzögertes Tacrolimus: Envarsus/ Prograf/ Voriconazol RR 0,99, P=0,55 (Prograf) Envarsus) 4 Ott C et al. EREA-EDTA 2018

14 Exkurs zeitverzögertes Tacrolimus: Envarsus/ Prograf/ Voriconazol RR 0,99, P=0,55 (Prograf) Envarsus) Anstieg AUC 1,8-19 (Prograf) vs 1,6-4,8 (Envarsus) n=12 (CYP3A5 kein Einfluss auf Effekt, n=6) 4 Ott C et al. EREA-EDTA 2018

15 Immunsuppressive Therapie Strategien unter Einsatz von Tacrolimus CNI Minimalisierung 1. Kombination MMF 2. Kombination mtor CNI frei 3. Betalacept

16 Immunsuppressive Therapie 1. CNI-Minimalisierung mit MMF Tacrolimusspiegel von 3-6 ng/ml sofort/ oder 1-3 Monate nach Ntx funktioniert nur, wenn die Gesamtmenge der IS stimmt! Cave : Induktion? Cave: Komedikation MMF; welche Dosis: 2g, 1,5g oder 1g per die? < 1g/die mehr Rejektionen... Cave: Komedikation Steroide? Cave: immunologisches Risiko des Patienten Anregungen für die Diskussion: Bedeutung der Variabilität der Spiegel? repräsentiert der Talspiegel die AUC, Kernfrage bei Minimalisierung? Messen wir im richtigen Kompartiment?

17 Immunsuppressive Therapie 2. CNI-Minimalisierung mit mtor (Transform, n = 1037) Everolimus plus CNI ist der klassischen Triple-Immunsuppression gleichwertig Pascal J et al. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1979

18 Immunsuppressive Therapie 2. CNI-Minimalisierung mit mtor (Transform) Aber: Everolimus plus CNI besitzt keine bessere Nierenfunktion Aber: Weniger Patienten mit CMV, BK, Leukopenie Pascal J et al. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1979

19 Immunsuppressive Therapie 3. CNI-freie IS mit Betalacept (7 Jahresdaten) p< ml/min 71.0 ml/min 45.2 ml/min Betalecept stellt eine CNI-freie Alternative Therapieform für low risk NTx Patienten dar Flormann S et al. Clin Transplantation 2018; 32: epub

20 Immunsuppressive Therapie Triple-IS und überprüfte Strategien Minimalisierung CNI CNI frei Steroide Low risk, <7 Tage: absetzen * Dauergabe > 7 Tage *? MMF Dauergabe ggf. AZA (cave Allopurinol) * KDIGO Empfehlung

21 Zusammenfassung Standards in der Immunsuppression CNI-Minimalisierung (Triple Tacrolimus/ MMF/ Steroide + Induktion) gilt als Standard mit MMF (1. Ntx, nicht immunisiert, Andere?) verzögert freigesetztes Tacrolimus Advagraf: mindestens gleiches klinisches outcome Envarsus: verfügbare Daten mit gleichem klinischen outcome Generika: kommen... ist möglich in Kombination mit mtor CNI-freie Konzepte Betalacept/ +Simulect/ +MMF/ +Steroide: einziges etabliertes Konzept teuer für das Transplantationszentrum

22 Immunsuppressiva: Teil 2 Generika: welche Daten sind verfügbar?

23 Umstellung auf Generika Bioäquivalenz nach FDA, EMA, Kanada müssen Generika dem Original gleichen? Austauschbarkeit gleiche Dosis = gleiche Wirksamkeit (= gleiche Spiegel) Anforderungen der Gesetzgeber, um dies zu erreichen FDA EMA 2016 Canada AUC % % % Cmax % % % Deutschland: CRITICAL DRUGS dürfen nur mit Firmennamen (Generikaname reicht nicht aus) rezeptiert und nicht einfach ausgetauscht werden: Cyclosporin A, Tacrolimus, Everolimus, Sirolimus Gilt nicht für: MMF/ Mycophenolsäure, Steroide, Azathioprin

24 Umstellung Prograf auf Generikum Overcross Design Idealer Studienansatz berücksichtigt intra-indivuelle Besonderheiten

25 Verfügbare Generika/ Originale Tacrolimus/ MMF, Mycophenolsäure Calcineurininhibitoren Prograf Crilomus 0,5, 0,75, 1, 2, 5 (Hexal) Tacni 0,5, 1, 5mg (TEVA) Tacrolimus (Hexal) Tacrolimus AL 0,5, 1, 5 (Aliuid Pharma) Tacpan 0, 5, 1, 5 (Panacea) Sandimmun Optoral (10,25,50,100) Ciclosporin Dura 25, 50,100 Ciclosporin Hexal 25, 50,100 Ciclosporin Pro 25, 50,100 (Teva) Ciqorin 10, 25, 50, 100 (Teva) Deximmune 25,50,100 (Dexcel) Und weitere Firmen Proliferationshemmer CellCept Mowel 250,500 (Panacea) Mycophenolatmofetil Hexal 250, 500 Mycophenolatmofetil Heumann 250, 500 Mycophenolatmofetil AL 250, 500 Mycophenolatmofetil-biomo 250, 500 Mycophenolat- 1A 250, 500 Myfenax 250, 500 (TEVA) Myfortic Mycophenolsäure Hexal 180, 360

26 Verfügbare Generika/ Originale Tacrolimus/ MMF, Mycophenolsäure Calcineurininhibitoren Prograf Crilomus 0,5, 0,75, 1, 2, 5 (Hexal) Tacni 0,5, 1, 5mg (TEVA) Tacrolimus (Hexal) Tacrolimus AL 0,5, 1, 5 (Aliuid Pharma) Tacpan 0, 5, 1, 5 (Panacea) Sandimmun Optoral (10,25,50,100) Ciclosporin Dura 25, 50,100 Ciclosporin Hexal 25, 50,100 Ciclosporin Pro 25, 50,100 (Teva) Ciqorin 10, 25, 50, 100 (Teva) Deximmune 25,50,100 (Dexcel) Und weitere Firmen Proliferationshemmer CellCept Mowel 250,500 (Panacea) Mycophenolatmofetil Hexal 250, 500 Mycophenolatmofetil Heumann 250, 500 Mycophenolatmofetil AL 250, 500 Mycophenolatmofetil-biomo 250, 500 Mycophenolat- 1A 250, 500 Myfenax 250, 500 (TEVA) Myfortic Mycophenolsäure Hexal 180, 360

27 Verfügbare Generika/ Originale Tacrolimus/ MMF, Mycophenolsäure Calcineurininhibitoren Prograf Crilomus 0,5, 0,75, 1, 2, 5 (Hexal) Tacni 0,5, 1, 5mg (TEVA) Tacrolimus (Hexal) Tacrolimus AL 0,5, 1, 5 (Aliuid Pharma) Tacpan 0, 5, 1, 5 (Panacea) Sandimmun Optoral (10,25,50,100) Ciclosporin Dura 25, 50,100 Ciclosporin Hexal 25, 50,100 Ciclosporin Pro 25, 50,100 (Teva) Ciqorin 10, 25, 50, 100 (Teva) Deximmune 25,50,100 (Dexcel) Und weitere Firmen Proliferationshemmer CellCept Mowel 250,500 (Panacea) Mycophenolatmofetil Hexal 250, 500 Mycophenolatmofetil Heumann 250, 500 Mycophenolatmofetil AL 250, 500 Mycophenolatmofetil-biomo 250, 500 Mycophenolat- 1A 250, 500 Myfenax 250, 500 (TEVA) Myfortic Mycophenolsäure Hexal 180, 360

28 Madian AG et al. BMC Pharmacology and Toxicology 2014;15: 69 Umstellung Prograf auf gener. Tacrolimus kein Aufbau von Talspiegeln Prograf Tacrolimus Generikum

29 Generika Sicherheit 2014, 2015 und 2016 in Indien: Betrug bei Bioäquivalenzprüfungen (auch IS!) 2018 China/ Deutschland: Valsartan mit Verunreinigungen 2018 China/ Indien: unwirksame Impfpräparate (25% Marktanteil in China) 2018 Deutschland: gefälschte Medikamente gefunden Markt ist unübersichtlicher geworden, aber Generika sollten nicht unter Generalverdacht gestellt werden

30 Generika Verbreitung in den USA Liu Q et al. Am J Transplant 2018; 18: 1764

31 Generika Verbreitung in den USA Liu Q et al. Am J Transplant 2018; 18: 1764

32 Studie 1 Crossoverstudie mit Prograf, Tacrolimus Sandoz, Dr. Reddys Tacrolimus Alloway RR et al. PLoS Med 2017; 14:e

33 Studie 1 Crossoverstudie mit Prograf, Tacrolimus Sandoz, Dr. Reddys Tacrolimus 101,4 FDA EMA 2016 Canada Prograf/ Sandoz AUC 101,4-109, % % % Cmax % % % Prograf/ Reddy AUC 100,9-111,3* % % % Cmax 101,1-119, % % % Sandoz/ Reddy AUC 95,5-105, % % % Cmax 93, % % % * = verfehlt EMA Bioäquivalenz auch zwischen Generika gegeben Alloway RR et al. PLoS Med 2017; 14:e

34 Studie 2 Review und Metaanalyse AUC von Generika im Vergleich x x FDA nicht erfüllt EMA nicht erfüllt x FDA, EMA erfüllt Tsipotis E et al. Am J Nephrol 2016; 44:206

35 Studie 2 Review und Metanalyse Cmax von Generika im Vergleich x x FDA nicht erfüllt AUC FDA nicht erfüllt AUC EMA nicht erfüllt Tsipotis E et al. Am J Nephrol 2016; 44:206

36 Robertsen I et al. Transplantation 2015; 99:528 Studie 3 Umstellung Prograf auf Tacni (Teva): Prograf Prograf gener. Tac. gener. Tac.

37 Robertsen I et al. Transplantation 2015; 99:528 Studie 3 Umstellung Prograf auf Tacni (Teva) FDA EMA 2016 Canada AUC erfüllt % % % Cmax > 125% % % % Bioäquivalenz nicht erfüllt nach NTx

38 Robertsen I et al. Transplantation 2015; 99:528 Umstellung Prograf auf Tacni (Teva): keine Bioäquivalenz bei älteren Empfängern Prograf gleiche C0-Werte... unterschiedliche AUC! C0 wäre hier falsch niedrig Untersuchungen von besonderen Patientengruppen sinnvoll!

39 Arns W et al. Transplantation 2017; 101: 2780 Studie 4 Umstellung Prograf auf Tacrolimus Hexal Studie FDA EMA 2016 Canada AUC % % % % Cmax % % % %

40 Studie 4 Umstellung Prograf auf Tacrolimus Hexal Gutes klinisches outcome ohne Bioäquivalenz bei NTx-Patienten! Findet sich bei Tacrolimus Generika mehrfach in der Literatur Arns W et al. Transplantation 2017; 101: 2780

41 Studie 5 Umstellung Prograf auf Tacrolimus Sandoz Umstellung möglich aber Monitoring von Blutspiegeln und Nierenfunktion! Gonzales F et al. J Transplantation 2017

42 Originalanbieter: Bioäquivalenz bei Neuentwicklungen? Probleme bei Einführung neuer Dosierungen Umstellung der Darreichungsform Umstellung der Galenik critical drugs sind in der Entwicklung anspruchsvoll Christians U et al. Kidney International 2010; 77: S1 S7

43 Einsatz von Generika nach NTx Bioäquivalenz und outcome In mehreren Studien mit Tacrolimus als Generikum findet sich: gleiches klinisches outcome im Vergleich zu Prograf Bioäquivalenz nach FDA im Rahmen der Zulassung (gesunde Probanden) und teilweise ohne Bioäquivalenz in weiteren Studien nach Ntx widersprüchliche Bioäquivalenzdaten nach Ntx Es bleibt somit die Frage, wie wir damit umgehen sollen 1. Verschärfte Zulassungsregularien helfen uns nur bei neu eingeführten Generika 2. Verlaufsstudien nach Umstellung sind ein wichtiges Zusatzinstrument 3. Gibt es andere wichtige Player (Variabilität der Blutspiegel...)? 4. Im Einzellfall überlegen, ob C0 die AUC repräsentiert (ggf. Kurz- AUC?) Son SY et al. Drud Design, development und Therapy 2017; 11: 203 Naicker D et al. Pediar Nephrol 2017; 32: 2125

44 Immunsuppressiva (IS): Blutspiegelschwankungen haben viele Gründe Bestimmungsmethode Adherence Nahrung/ nüchtern? Durchfall Blutchemie Medikamente Andere Immunsuppression Begleitmedikation freiverkäufliche Medikamente Blutspiegelschwankungen oder => individuelle Interpretation der Spiegeldaten notwendig

45 Zusammenfassung Generika als Immunsuppressiva Ohne Bioäquivalenz keine Zulassung aber: Jedes Präparat muss einzelt gesehen werden Übertragung von erhobenen PK/ outcome Daten nicht möglich Einbezug weiterer Daten (Personengruppen, Variabilität...) wünschenswert Generisches Tacrolimus: bei Präparaten mit outcome Daten Einsatz sicher möglich Monitoring (Nierenfunktion, AE, Talspiegel) notwendig Generisches MMF: generell wenig Daten nach Nierentransplantation Einsatz aus meiner Sicht unproblematischer auch hier Monitoring (Nierenfunktion, AE) notwendig

46 Vielen Dank