Transplantationsnephrologie - aktuelle Literatur

Transkript

1 Transplantationsnephrologie - aktuelle Literatur Ulrich Kunzendorf Kiel, den 15. September Summerschool

2 Transplantation - Vorbereitung der Nierentransplantation - Akute Rejektion - Infektionen nach Transplantation - Probleme, die im Langzeitverlauf auftreten - Tumore nach Transplantation

3 Vorbereitung der Nierentransplantation

4 Ist eine Quote von 40 verstorbenen Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: (2017); Deutsches Ärzteblatt 115: (2018) Vergleich der Spendersituation in Spanien und Deutschland: Spanien: 40 pro Mio Einwohner (gemessen; 2015) Deutschland: 9,3 pro Mio Einwohner (gemessen; 2017) Abschätzung der potentiellen Spender in Deutschland: 21 KHEntgG-Datensatz und Transplant Check Programm der DSO (

5 Ist eine Quote von 40 verstorbenen Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: (2017); Deutsches Ärzteblatt 115: (2018) Organspenderate in Spanien 000

6 Ist eine Quote von 40 verstorbenen Organspendern pro Mio Einwohner möglich? Matesanz et al., Am J Transplant 17: (2017); Deutsches Ärzteblatt 115: (2018) 310 potentielle Spender pro Behandlungsfälle in allen 6 Universitätskliniken Kontaktquote zur DSO (Meldung / potent. Spender) Realisationsquote (Spender / potent. Spender) 000

7 Fazit für Klinik und Praxis Spanien: 40 Spender / Mio Einwohner davon 7,2 Spender / Mio Einwohner durch Kreislaufversagen BRD: - Schwankung der Melderate um das 25 fache - konstante Realisationsrate, wenn der potentielle Spender der DSO gemeldet wurde. Kritische Punkte: - potentielle Spenderrate wurde kalkuliert 000

8 IgG-Endopeptidase eliminiert Donorspezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: (2017) einarmige prospektive Studie 25 sensibilisierte NTX-Empfänger einmalige Gabe von 0.25 mg bzw. 0.5 mg/kgkg 4 6 Stunden vor der Transplantation Endpunkt: Sicherheit und Effektivität 003

9 IgG-Endopeptidase eliminiert Donorspezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: (2017) Spaltung des IgG Moleküls durch die Endopeptidase 003

10 IgG-Endopeptidase eliminiert Donorspezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: (2017) 003

11 IgG-Endopeptidase eliminiert Donorspezifische Antikörper vor der Transplantation Jordan et al., N Engl J Med 377: (2017) Effektivität: - 1 hyperakute Rejektion (ohne Nachweis von DSA) - 10/25 Antikörper vermittelte Rejektionen im Zeitraum Monat gute Nierenfunktion bei den verbleibenden Transplantaten nach 6 Monaten Sicherheit: - 15 adverse events (von klinisch geringer Bedeutung) 003

12 Fazit für Klinik und Praxis Hocheffektiv in der Elimination von Antikörpern (verglichen mit anderen Methoden wie Plasmapheresen) Hochspezifisch Kritische Punkte: - 14 Tage Wirkdauer, danach Wiederauftreten der Antikörper - Endopeptidase ist immunogen, deshalb ist eine repetitive Gabe wohl nicht möglich - unklar ist das Risiko einer längerfristigen IgG-Depletion 003

13 Transplantation Hepatitis C positiver Organe auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: (2017) Pilotstudie: - 10 Hep C neg. Empfänger erhalten 10 Hep C pos. Nierentransplantate - Genotyp 1 - Therapie mit Elbasvir/Grazoprevir für 12 Wochen 003

14 Transplantation Hepatitis C positiver Organe auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: (2017) Hepatitis C Viruslast - Verkürzung der Wartezeit von 3-5 Jahren auf 58 Tage (Mittel) - Exzellente Nierenfunktion nach 180 Tagen, 1 x FSGS 003

15 Transplantation Hepatitis C positiver Organe auf Hepatitis C negative Empfänger Goldberg et al., N Engl J Med 376: (2017) Welche Risiken müssen abgewogen werden? Der Hepatitis C Virus muss genotypisiert werden, da hiervon die Art der Therapie abhängt Bei 67 % von Patienten mit RNA-negativem Hep C-Nachweis im Blut nach Therapie persistiert das Virus in der zirrhotischen Leber (Gastroenterology 151:633-6 (2016) Welche Bedeutung eine Viruspersistenz in der Leber unter Immunsuppression hat, ist unklar Mutationen z.b. im NS3-, NS5A-, oder NS5B-Gen verursachen Resistenzen gegen direct acting Medikamente 003

16 Fazit für Klinik und Praxis Levitsky et al., Am J Transplant 17: (2017) Empfehlungen der Amerikanischen Transplantationsgesellschaft: Die Nutzung Hep C positiver Spender sollte im Rahmen von Studien erfolgen (Ethikkomitee, Safety-Board, Versicherung, Aufklärung) Die Studien benötigen die adäquate Power Der individuelle Nutzen muss dem Risiko gegenübergestellt werden Da keine Virusübertragung von anti-hcv-pos., Hep C RNA negativen Spendern dokumentiert ist, sollten diese Spender genutzt werden 003

17 Diskussion

18 Akute Rejektion

19 Die initiale Gabe von Tacrolimus und Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: (2017) Retrospektive Analyse von 745 nierentransplantierten Patienten Zeitraum ; 24 Monate Auswertungszeitraum Immunsuppression: Anti-CD25 mab + MMF + Steroide plus Gruppe 1: Tacrolimus n = 205 Gruppe 2: Belatacept n = 187 Gruppe 3: Belatacept + Tac (3 Monate + 2 Monate Weaning) n = 87 Gruppe 4: Belatacept + Tac (9 Monate + 2 Monate Weaning) n =

20 Die initiale Gabe von Tacrolimus und Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: (2017) Tacrolimus Belatacept Rejektionsfeiheit Tacrolimus Belatacept plus Tacrolimus kurz Belatacept plus Tacrolimus lang Tacrolimus p < 0.01 p < 0.05 n.s. Zeit (Monate) 010

21 Die initiale Gabe von Tacrolimus und Belatacept vermindert die Rejektionshäufigkeit Adams et al., Am J Transplant 17: (2017) Weitere Resultate: In allen 4 Gruppen war die Patienten- und Transplantatüberlebensrate gleich Kein vermehrtes Auftreten von BKV- oder CMV-Infekten Verbesserte GFR in den Belatacept und Belatacept / Tac - vs. dem Belatacept - freien Tacrolimus Arm nach 4 Jahren 63,8 ml/min vs. 46,2 ml/min p <

22 Fazit für Klinik und Praxis Adams et al., Am J Transplant 17: (2017) Die zusätzliche initiale Gabe von Tacrolimus zu einer Belatacept-basierten Immunsuppression vermindert die Rejektionshäufigkeit und verbessert die Transplantatfunktion Vermehrte Nebenwirkungen wie z.b. eine erhöhte Infektionsrate sind nicht aufgetreten Kritische Punkte Retrospektive Analyse Für die Erfassung von Unterschieden seltener Nebenwirkungen wie z.b. Tumoren, fehlt die Power 010

23 Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3-17 (2018) (Review) Basis-Therapie: Plasmapheresen / Immunadsorption + Steroide + Immunglobuline (200 mg 2 g/kgkg) (Evidenz 2C) Anti-CD20-mAb: Rituximab Bortezomib: C1-Esterase-: Inhibitor Eculizumab: Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb der Zulassung Ohne klare Evidenz für eine Effektivität und außerhalb der Zulassung Suggestiv positive Wirkung (Update 2016, Pilot-Studie) Anti-C1s mab positiv in Phase 1 Studie z.zt keine klare Evidenz für eine therapeutische Wirkung 010

24 Therapie der Antikörper-vermittelten Rejektion Montgomery et al., Am J Transplant 18 Suppl 3: 3-17 (2018) (Review) Tocilizumab: Anti-IL-6 mab hemmte über 6-18 Monate eine chronische Ab-vermittelte Rejektion (Fallserie, keine Kontrollgruppe); keine Wirkung in Desensibilisierungsprotokollen Cyclophosphamid: Fallserie 13 Patienten. Jeweils 6 Endoxan-Pulse zusätzlich zur Basistherapie 010

25 Übergewicht geht mit einer erhöhten Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: (2017) Mausmodell: C57/Bl6 Mäuse Hochfett-Diät Immunisierung Balb/c Splenozyten 45 g Transplantation Balb/c Herz Graft Survival Niedrigfett-Diät 28 g Tag 0 Woche 12 Woche 14

26 Übergewicht geht mit einer erhöhten Rejektionshäufigkeit einher Molinero et al., Transplantation 100: (2017) Darüber hinaus: Änderung der Komposition der dendritischen Zellen in den sekundären Lymphorganen in Abhängigkeit der Diät

27 Fazit für Klinik und Praxis Molinero et al., Transplantation 100: (2017) Übergewicht moduliert im Mausmodell das Immunsystem. Allogene Transplantate werden vermehrt abgestoßen. Bekannt ist, dass übergewichtige Patienten häufiger an einer sekundären Transplantatfunktionsaufnahme und chirurgischen Komplikationen leiden. Immunsuppressiva induzieren Übergewicht, dies verstärkt die Immunantwort, worauf die Immunsuppresseion intensiviert wird. Kritische Punkte: Mausmodell Noch vorwiegend phänomenologische Beobachtung ohne Aufklärung des Mechanismus

28 Diskussion

29 Infektionen nach Transplantation

30 Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: (2017) Doppel-verblindete, prospektive, randomisierte Phase 3-Studie nach hämatopoetischer, allogener Stammzelltransplantation: mg Letermovir Patienten (anti-cmv pos.) (CMV-DNA neg.) Plazebo Tag 0 9 Woche 14 Primärer Endpunkt: CMV-Infektion (DNA-Positivität oder CMV-Erkrankung)

31 Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: (2017)

32 Letermovir-basierte CMV-Prophylaxe nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation Marty et al., N Engl J Med 377: (2017) Sekundäre Endpukte: Keine Unterschiede in der Patientenüberlebensrate Keine Unterschiede in Rate der GVHD Keine Unterschiede in den adverse events Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Übelkeit 18,5% Ödeme 14,5% Myalgien 5,1% (13,5% Plazebo-Gruppe) ( 9,4% Plazebo-Gruppe) ( 1,6% Plazebo-Gruppe)

33 Fazit für Klinik und Praxis Letermovir vermindert die Rate an CMV-Infektionen Der Wirkungsmechanismus erklärt die fehlende Kreuzresistenz mit Ganciclovir, Foscarnet und Cidofovir (Letermovir bindet an den CMV-Terminase-Komplex und verhindert die Verpackung des Genoms in das präformierte Virus-Capsid) Letermovir ist ein Kandidat für CMV-Kombinationstherapien (keine Nephrotoxizität, keine Knochenmarkstoxizität) Kritische Punkte: Eingeschränkte Zulassung Therapie-Kosten für 28 Tage = ,92 019

34 Guidelines zur Diagnostik und Therapie der Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 20 (2018) (British Transplantation Society) Bedeutung der Hepatitis E im Bereich der Transplantation: Seroprävalenz der Bevölkerung 13% Infektionsrate ca Fälle pro Jahr 1 HEV-RNA-positiver Donor pro 2500 Organspenden 1 HEV-RNA positive Blutkonserve pro 5000 Transfusionen Bedeutung für die transplantierten Patienten: Nur 40% der während der Transplantation infizierten Patienten eliminieren das Virus Bei 10% der HEV-RNA-positiven Patienten entwickelt sich eine Leberzirrhose 019

35 Guidelines zur Diagnostik und Therapie der Hepatitis E nach Nierentransplantation McPherson et al., Transplantation 102:15 20 (2018) (British Transplantation Society) 019

36 Fazit für Klinik und Praxis McPherson et al., Transplantation 100: (2017) Die Hepatitis E muss diagnostiziert werden. (Die Immunsuppression beeinflusst die Antikörperbildung, deshalb ist die Serologie in der Aussage eingeschränkt. Die Diagnostik wird durch den RNA-Nachweis in Plasma und Stuhl komplettiert.) Die Hepatitis E-RNA kann auch bei normalen Transaminasen persistieren. Neue Therapiekonzepte und Impfungen dürfen erwartet werden. 019

37 Diskussion

38 Probleme im Langzeitverlauf nach Nierentransplantation

39 Bedeutung prä-existierender vs. de novo Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: (2017) Retrospektive Analyse aus 5 Zentren (Europa, USA): Prä-existierende DSA De novo DSA Patienten n = 103 n = 771 Cross-match negativ negativ ATG 68% 40%* Plasmapherese 17,5% 0%* ivigg 59 % 8%* Tac vs. CsA 86% 41%* 019

40 Bedeutung prä-existierender vs. de novo Donor - spezifischer AK für die Transplantatfunktion Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: (2017) 019

41 Fazit für Klinik und Praxis Aubert et al., J Am Soc Nephrol 28: (2017) Patienten mit de novo DSA erhielten eine geringere Immunsuppression als Patienten mit prä-existenten DSA Die Antikörper-vermittelte Rejektion trat bei den Patienten mit de novo DSA später auf. Die Langzeitüberlebensrate war bei den Patienten mit de novo DSA schlechter. Cave: Reduktion der Immunsuppression mit der Folge der Entwicklung von de novo DSA Kritische Punkte Ungewöhlich gute Transplantatüberlebensrate der Patienten mit prä-existenten DSA Unterschiedliche Immunsuppression 019

42 Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes nach Nierenspende auf die Nierenfunktion Ibrahim et al., Am J Transplant 17: (2017) Retrospektive Analyse von 4014 Lebendnierenspendern Mittlere Nachbeobachtungszeit 17,7 +/ Jahre 309 Spender (7,7%) entwickelten einen Diabetes im Mittel 18 Jahre nach der Organspende Mittlere Nachbeobachtungszeit seit Eintritt des Diabetes 9,2 Jahre ( 0 34 Jahre) 019

43 Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes nach Nierenspende auf die Nierenfunktion Ibrahim et al., Am J Transplant 17: (2017) Charakteristika zum Zeitpunkt der Nierenspende: Im Verlauf Diabetiker (n=309) Im Verlauf keine Diabetiker (n=3705) p-wert Alter (Jahre) 38,0 39, Raucher (%) 41,2 29, BMI (kg/m 2 ) 27,6 25, Nüchtern BZ (mg/dl) 97,5 93, egfr (ml/min) 111,0 98,

44 Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes nach Nierenspende auf die Nierenfunktion Ibrahim et al., Am J Transplant 17: (2017) 019

45 Auswirkung der Entwicklung eines Diabetes nach Nierenspende auf die Nierenfunktion Ibrahim et al., Am J Transplant 17: (2017) 019

46 Fazit für Klinik und Praxis Ibrahim et al., Am J Transplant 17: (2017) Patienten, die nach Organspende einen Diabetes entwickeln: Sind zum Zeitpunkt der Nierenspende häufiger Raucher, schwerer und haben einen höheren Nüchternblutzucker Entwickeln häufiger eine Hypertonie und eine Proteinurie Erleiden mittelfristig nicht häufiger einer terminale Niereninsuffizienz Jungen Patienten mit erhöhtem Diabetesrisiko sollte eher von einer Nierenspende abgeraten werden. 019

47 Diskussion

48 Fazit für die Praxis