Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) bei einmal täglicher Dosierung von Immunsuppressiva

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1 Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) bei einmal täglicher Dosierung von Immunsuppressiva Tacrolimus und Nierentransplantation Eberhard Wieland Zentralinstitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin mit Laborpraxis Klinikum Stuttgart Hinterzarten

2 Ist die Tacrolimusexposition wichtig? 103 Messungen von Tacro and GcfDNA bei 10 de novo Lebertransplantierten am Tag 5 und 30 post LTx. Immunsuppression: Basiliximab, Methylprednisolon, MMF und Tacro Zirkulierende zellfreie DNA aus dem Transplantat (GcfDNA) als Marker des Organschadens. Oellerich et al. Ther Drug Monit 2014;36: Seite 2

3 Orale Dareichungsformen von Tacrolimus BID: Prograf, direkte Freisetzung des Wirkstoffs, 1998 zugelassen, heute zunehmend auch generische Präparate QD: Advagraf, Retardpräparat, 2007 zugelassen (Ethylzellulose und Hypermellose als Arzneiträger zugesetzt) QD: Envarsus, neues Retardpräparat, 2014 zugelassen (MELTDose -Technologie) Seite 3

4 Europäische Konsenus Konferenz zum TDM von Tacrolimus Therapeutische Bereiche Tacrolimus BID Nierentransplantation Report of the European Consensus Conference. Wallemacq et al. Ther Drug Monit 2009;31: AUC 0-12h : ~210 ng x h -1 x ml -1 bis Woche 6 AUC 0-12h : ~125 ng x h -1 x ml -1 im ersten Jahr Scholten et al. Kidney Int 2005;67: Seite 4

5 Vorteile der einmal täglichen Tacrolimusgabe (QD) Verbesserte Adhärenz Geringere intra-individuelle Variabilität in den Pharmakokinetiken Konstantere Exposition Weniger Patienten mit Konzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereiches Niedrigeres C max weniger Toxizität Möglicherweise bessere Langzeitergebnisse Identische TDM Strategie und therapeutische Bereiche wie BID Seite 5

6 Effekt mangelnder Therapieadhärenz auf das Transplantatüberleben Mangelnde Adhärenz führt zu Organverlust OD=1 Metaanalyse, 36 Studien, überwiegend retrospektiv Butler et al. Transplantation 2004;77: Seite 6

7 Effekt der intraindividuellen Variabilität auf das Transplantatüberleben Kompositendpunkt späte Abstoßung, Glomerulopathie, und Transplantatverlust Borra et al. Neprol Dial Transplant 2010;25: Sapir-Pichadze et al. Kidney Int 2013; 85: Seite 7

8 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf Zusammenfassung Phase I-Studien Advagraf: T max später, C max niedriger, aber bei gleicher Dosis auch Exposition (AUC) niedriger (Median 10%; Range 15-35%) Barraclough et al. Drugs 2011, 71: Seite 8

9 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf stabile NTx-Patienten, Phase II 65 stabile NTx-Patienten, Konversion 1:1, AUC 0-24, C min am Tag 1 und 7 vor und 8, 14 und 21 nach Konversion Advagraf (MR) erfüllt Bioäquivalenzkriterien der EMA für AUC 0-24h, C max und C min Tendenz zu niedrigerem AUC 0-24h, C max, C min Bessere Korrelation C min zu AUC 0-24h mit MR (Advagraf), (Bioäquivalenzkriterien EMA: Quotient AUC 90% (CI: ,11 %) Quotient C max 90% CI %) Bei 30% der Patienten wurde die Dosis nach Konversion erhöht. Trotzdem Empfehlung der Firma Dosis 1:1 umzustellen. Alloway et al. Transplant Proc 2005;37: Seite 9

10 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf, de novo NTx-Patienten, Phase II Dosis Prospektive, multizentrische parallele, randomisierte Studie, 34 Patienten mit Advagraf und 32 Patienten mit Prograf. initiale Tac-Dosis (0,3 mg/kg), PKs Tag 1,14 und 42-30% AUC am Tag 1 mit QD C 0 Trend zu niedrigerem C min in der ersten Woche post Tx Trend zu höherer Dosis mit Advagraf AUC 0-24h 30% niedriger mit Advagraf am Tag 1 Wlodarczyk et al. Am J Transplant 2009; 9: Seite 10

11 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf, de novo NTx, Phase III De novo NTx, 26 Prograf, 26 Advagraf, retrospektive nicht randomisierte, parallele Beobachtungsstudie, 1:1 (0,2 mg/kg) ab 1. Tag post Tx C min (ng/ml) Dosis Advagraf (mg/kg/tag) Advagraf-Patienten benötigten bis zum 6. Monat post Tx bis zu 50% höhere Dosen, um im therapeutischen Bereich (C min ) zu bleiben Crespo et al. Transplant Proc 2009;41: Seite 11

12 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf, de novo NTx, Phase III Multizentrische 1:1 radomisierte, prospektive, Phase III Studie, 24 Wochen double-dummy, 12 Monate offen, 667 de novo Ntx, 0,2 mg/kg/tag, 336 Prograf, 331 Advagraf Dosis Advagraf signifikant höher C min in der ersten Woche signifikant niedriger, ab der 2. Woche vergleichbar Krämer et al. Am J Transplant 2010; 10: Seite 12

13 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf, de novo NTx-Patienten, Phase III Nicht randomisierte parallele, prospektive Untersuchung in de novo NTx (25 Advagraf, 17 Prograf) Dosis 1:1 (0,2 mg/kg), PKs am Tag 28 post Tx Advagraf (n = 47) Prograf (n = 25) Advagraf (r 2 = 0,638) Prograf (r 2 = 0,575) Prograf Advagaf p Daily dose (mg) 8* (3-16) # 7 (3-16) AUC 0-12h AUC (ng x h -1 x ml -1 ) ( ) ( ) AUC 12-24h (ng x h -1 x ml -1 ) ( ) ( ) <0,001 AUC 0-24h (ng x h -1 x ml -1 ) ( ) ( ) <0,001 C 24h (ng/ml) 9,3 (3,9-17,9) 7,2 (3,1-10,3) <0,001 C max (ng/ml) *Median 20,2 (8,8-34,0) 20,1 (8,6-49,9) T max (h) # Range 4 (0-9) 4 (1-9) AUC und C min ca 25% niedriger mit Advagraf Niioka et al. Transplantation 2012;94: Seite 13

14 Pharmakokinetik von Advagraf Prograf stabile NTx -Patienten Retrospektive, Single-Center-Konversionsstudie (1:1) mit 284 stabilen (NTx-Patienten >1 Jahr post Tx oder <1 Jahr post Tx, aber mit stabiler Prograf-Dosis). C min -Konzentrationen 6 Monate vor und nach Konversion QD Signifikante Abnahme von C min nach der Umstellung (bei 38% erstes C min -20%) Die Dosis von Advagraf wurde in 52,3% der Patienten erhöht. Trotz der Dosiserhöhungen lag C min 9% niedriger in der Advagraf-Gruppe De Jonge et al. Transplantation 2010; 90: Seite 14

15 Advagraf: Große interindividuelle Variabilität in der AUC 0-24h 41 stabile NTx-Patienten, Konversion von CsA auf Advagraf, PKs nach 6 Monaten Starke inter-individuelle Variation der AUC 0-24h, Die AUC kann um 50% bei gleichen C 0 -Konzentrationen variieren! Benkali et al. Clin Pharmacokinet 2010;49: Seite 15

16 Geringere intra-individuelle Variabilität in den Pharmakokinetiken mit Advagraf? Ja 1. Stifft F et al. Lower variability in 24-hour exposure during once-daily comparedto twice-daily tacrolimus formulation in kidney transplantation.transplantation. 2014;97(7): stabile NTx-Patienten, Konversion, AUC 0-24h 2. Wu M et al. Lower variability of tacrolimus trough concentration after conversionfrom Prograf to Advagraf in stable kidney transplant recipients. Transplantation. 2011;92(6): stabile NTx-Patienten, Konversion, AUC 0-24h Nein 1. Shuker N et al. Conversion From Twice-Daily to Once- Daily Tacrolimus Does Not Reduce Intrapatient Variability in Tacrolimus ExposureTher Drug Monit 2015;37: stabile NTx-Patienten, Konversion, C min 2. van Hooff J et al. Pharmacokinetics in stable kidney transplant recipients after conversion from twice-daily to once-daily tacrolimus formulations. Ther Drug Monitor. 2012;34(1): stabile NTx-Patienten, Konversion, AUC 0-24h und C min Intraindividuelle Variabilität, Verteilung vor und nach Umstellung Seite 16

17 Bessere Therapieadhärenz mit Advagraf (QD) als Prograf (BID) 291 NTx, prospektiv, randomisiert, multizentrisch. Zunächst 3 Monate Therapie mit Prograf, dann Randomisierung in zwei Arme 1:2 Prograf oder Advagraf, 6 Monate Nachbeobachtung. Einnahme elektronisch überwacht (Helping Hand System, Bang & Olufsen Medicom A/S Struer, DK). Bessere Adhärenz mit Advagraf Kuypers et al. Transplantation 2013;95: Seite 17

18 Zusammenfassung Vergleich Prograf vs. Advagraf 1:1 Umstellung von Prograf zu Advagraf führt bei NTx-Patienten nicht immer zu vergleichbaren Pharmakokinetiken Advagraf zeigt bei de novo Patienten initial eine 30% geringere Exposition (AUC 0-24h ) Sehr häufig Dosiserhöhungen notwendig, um C min zu erreichen Wegen der guten Korrelation zwischen C min und AUC 0-24h wird ein Talspiegelmonitoring mit den etablierten therapeutischen Bereichen empfohlen Die Bestimmung der AUC 0-24h kann bei bestimmten Patienten sinnvoll sein Ob mit Advagraf die intra-interindividuelle Variation in der Pharmakokinetik geringer ist, kann derzeit nicht sicher entschieden werden Hinweise auf bessere Adhärenz mit Advagraf Klinisch scheint Advagraf Prograf nicht unterlegen zu sein Seite 18

19 Envarsus (LCP-Tacro) Veloxis, Chiesi Partikelgröße MeltDose Technology US Patent No. 7,217,431, LifeCycle Pharma A/S DK. Die Reduktion der Partikelgröße verbessert die orale Bioverfügbarkeit und ermöglicht eine bessere Kontrolle der Wirkstofffreisetzung besonders bei hydrophoben Substanzen.

20 Envarsus (LCP-Tacro) Veloxis, Chiesi Szintigrtaphische Aufnahme von LCP-Tacro während der Magen-Darm-Passage Seite 20

21 Pharmakokinetik von Prograf LCP-Tacro stabile NTx-Patienten, Phase II Prospektive Phase II-Studie zur Konversion von Prograf zu LCP-Tacro (1 : 0,7) in 47 stabilen Patienten nach Nierentransplantation Gaber et al. Transplantation 2013;96: Seite 21

22 Pharmakokinetik von Prograf LCP-Tacro stabile NTx-Patienten, Phase II T max verzögert C max niedriger C min vergleichbar Gaber et al. Transplantation 2013;96: Seite 22

23 Pharmakokinetik von Prograf LCP-Tacro stabile NTx-Patienten, Phase II LCP-Tacro Dosis 30% geringer AUC 0-24h, C min und VK von AUC und C min nicht signifikant unterschiedlich Geringere Schwankungsbreite der Wirkstoffkonzentrationen Gute Korrelation zwischen C min und AUC 0-24h Gaber et al. Transplantation 2013;96: Seite 23

24 Pharmakokinetik von Prograf LCP-Tacro stabile NTx-Patienten, Phase III (MELT-Studie) 47 Zentren in den USA und Europa Prospektive, offene, randomisierte Konversionsstudie mit zwei Armen über 1 Jahr 326 Patienten von 3 Monate bis Jahre nach der Transplantation Tacrolimuszielkonzentrationen (4-15 ng/ml) Entweder Prograf oder LCP-Tacro (Dosierung 1 : 0,7) Dosisanpassung nach lokaler Praxis Bunnapradist et al. Am J Transplant 2013;13: Seite 24

25 MELT-Studie Keine PKs, nur C min! Bunnapradist et al. Am J Transplant 2013;13: Seite 25

26 Tagesdosis und C 0 -Konzentrationen MELT-Studie Niedrigere Tagesdosis (ca. 20%) aber vergleichbare C min Konzentrationen Bunnapradist et al. Am J Transplant 2013;13: Seite 26

27 Pharmakokinetik von Prograf LCP-Tacro de novo NTx-Patienten, Phase III Doppeltblinde, doppelt Dummy, multizentrische Studie bei erwachsenen de novo NTx-Patienten 543 Patienten randomisiert Ergebnisse nach 12 Monaten evaluiert Anfangsdosis LCP-Tacro 0,17 mg/kg/tag Anfangsdosis Prograf 0,1 mg/kg/tag Anpassung der Dosis im Studienverlauf erlaubt, um C min von 6-11 ng/ml ( Tag 30), 4-11 ng/ml (>Tag 30) zu erreichen. Budde et al. Am J Transplant 2014;14: Seite 27

28 LCP-Tacro: C 0 und Therapieversagen Kein Therapieversagen C min LCP-Tacro nicht unterlegen: Therapieversagen 18,3% LCP-Tacro, 19,6% Progarf C min im Studienverlauf vergleichbar, aber mit LCP-Tacro früher im Zielbereich Weniger Patienten subtherapeutisch (33,5% LCP-Tacro, vs. 74,7% Prograf). Kumulative Gesamtdosis mit LCP-Tacro 14,3% niedriger als mit Prograf Budde et al. Am J Transplant 2014;14: Seite 28

29 Pharmakokinetik von Prograf - Advagraf LCP-Tacro stabile NTx-Patienten, Phase II Offene, prospektive randomisierte Studie mit zwei Armen und Crossover (1:1:0,8) 30 Patienten, jeweils 1 Woche, PK am jeweils am Tag 7 LCP-Tacro: Höchste Exposition mit niedrigster Dosis, geringste Fluktuation C min, spätestes T max und niedrigstes C max! Tremblay et al. Abstrakt, ESOT Seite 29

30 Zusammenfassung LCP-Tacro (Envarsus) Bioverfügbarkeit 15-30% höher als Prograf Vergleichbare Exposition wie mit Prograf mit 20-30% weniger Dosis Sehr gute Korrelation zwischen C min Konzentrationen und (AUC 0-24h ) ermöglicht Talspiegelmonitoring Vergleichbare Exposition wie mit Prograf ermöglicht Talspiegelmonitoring mit den etablierten therapeutischen Bereichen Interindividuelle Schwankungen der AUC 0-24h und C min - Konzentrationen erfordern TDM Niedrigeres C max, möglicherweise bessere Verträglichkeit Bisher keine Daten zur besseren Compliance der Patienten und zum Langzeit-Outcome Seite 30

31 Analytik: Immunoassay oder LC-MS/MS? Bildnachweis: Basel West / Max Spring

32 Tacrolimus log(cv) (%) Tacrolimus log(cv) (%) Analytik: Unpräzision und Unrichtigkeit (Ringversuch Analytical Services International) Unpräzision der Methoden zwischen Laboratorien Alte IA vs. LC-MS/MS Neue IA vs. LC-MS/MS LCMS ACMIA EMIT LCMS ECLIA CMIA Tacrolimus log(c) (µg/l) Tacrolimus log(c) (µg/l) Unrichtigkeit der Methode Seger, Shipkova et al. Ther Drug Monit im Druck Seite 32

33 Schlussfolgerungen TDM Tacrolimus QD Veränderte Pharmakokinetik bei Umstellung von BID auf QD erfordert engmaschiges TDM Intrerindividuelle Variabilität erfordert TDM Für ein TDM von Tacrolimus QD wird aufgrund der Korrelation von C 24h und AUC 0-24h ein Talspiegelmonitoring mit denselben therapeutischen Bereichen wie für BID verwendet Ob die etablierte TDM-Strategie im Langzeitverlauf schlüssig ist, muss sich erst noch beweisen Für einzelne Patienten AUC-Monitoring evtl. sinnvoll Neue Immunoassays vielversprechend, standardisierte LC- MS/MS ist der Goldstandard Seite 33

34 Klinikum Stuttgart Medizin fürs Leben Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 34

35 Kritik an den bisher publizierten Studien (Staatz and Tett Clin Pharmacokinet 2015;54: ) Die Präpararate sind nicht bioäquivalent nach den Kriterien der EMA (Quotient AUC und C max innerhalb ,,11%) Es wurden meist nur PK-Daten nach morgendlicher Einnahme verglichen Es ist nicht immer klar wie die AUCs berechnet wurden Feste Blutentnahmezeitpunkte für C max, echtes C max evtl. versäumt Nicht immer klar was mit C 0 gemeint war. C 12h bei BID oder C24 h bei BID und QD? Unterschiedliche Assays verwendet, oft eine Mischung bei multizentrischen Studien Einige Studien mit sehr kleinen Patientenzahlen, nicht prospektiv, nicht randomisiert Korrelation zwischen AUC und C min nicht immer hoch und variabel für die verschiedenen Präparate, stellt Talspiegel-Monitoring in Frage Keine prospektiven Studien zum Effekt eines AUC- oder C min - Monitorings Studien zur intraindividuellen Varianz berücksichtigen meist Dosisänderungen nicht Selektionsbias bei der Rekrutierung, meist unkomplizierte Patienten Wo ist der Vorteil, wenn bei Polypharmazie eine Tablette weniger genommen werden muss? Prof. Dr. Vorname Nachname Themennennung Seite 35

36 Vorschlag zur Umstellung De novo Frühe Konversion Caillard et al. Transpl Int. 2015, [Epub ahead of print;10: Seite 36