H.-J. Müller Klinikum Fulda gag Medizinische Klinik III

Transkript

1 Haben die Immunsuppressiva das Immunsystem sicher im Griff? H.-J. Müller Klinikum Fulda gag Medizinische Klinik III 1

2 Im Prinzip ja, aber... 2

3 Immunsystem Immunkompetente Zellen (weiße Blutkörperchen) Lösliche Immunfaktoren (Immunglobuline) 3

4 Antigen - Antikörper 4

5 Leukozyten (Auszug) Leukozyten (neutrophile) Freßzellen Lymphozyten T-Lymphozyten Reifung im Thymus T-Helferzellen (CD4) Zytolytische T-Zellen (Effector-Zellen: CD8) B-Lymphozyten Reifung im Knochenmark Bildung von Antikörpern und Gedächtniszellen 5

6 Immunität Angeborenes Abwehrsystem (unspezifisch) Erkennung von Fremden Erkennung von bakteriellen Strukturen Erkennung von veränderten Zellen/Substanzen (z.b. Tumorzellen) Erlerntes Abwehrsystem (spezifisch) 6

7 Ablauf der Immunantwort Erkennung von Antigenen Aktivierung von unspezifischen Antikörpern und Markierung des fremden Materials Reifung von B-Lymphozyten zur Bildung von spezifischen Antikörpern Reifung von spezifischen T-Lymphozyten zur Unterstützung und Regulierung der Immunantwort Vernichtung des fremden Materials durch Antikörper oder Freßzellen Speicherung der Antikörper (Immunität) 7

8 Immunanttwort / Immunität 8

9 Antigenität des Transplantates Fremde Eiweiße Streßbedingte Veränderung des Transplantats durch den Hirntod Veränderungen des Transplantats durch Explanatation und Kühlung Reperfusionsstreß 9

10 Auswahl des Transplantates Blutgruppengleichheit (AB0-System, Rhesus-System) HLA-Match (A, B, DR) Für die Immunität wichtige Oberflächenantigene 10

11 HLA-System A A B B A1 A19 B1 B2 DR DR DR2 DR4 11

12 HLA-System MHC I: A, B, C (CD8) MHC II: DP, DQ, DR (CD4) Anzahl der Allele: A: 230 B: 470 C: 120 DR: 380 1,6 * Kombinationen mit A,B,DR 12

13 Warum Immunsuppression? Nur eineiige Zwillinge sind genetisch gleich Alle anderem Menschen zeigen mehr oder weniger Unterschiede 13

14 Klassifikation immunsuppressiver Strategien Physikalisch Bestrahlung Thymektomie, Splenektomie, Plasmaaustausch etc. Pharmazeutisch (kleinmolekulare Wirkstoffe): Steroide Calcineurininhibitoren Inhibitoren der Zelleilung oder des Nukleotidstoffwechsels: Sirolimus, Everolimus Azathioprin Cyclophosphamid Mycophenolsäure 14

15 Klassifikation immunsuppressiver Strategien Pharmazeutisch (Proteine): Antikörper: ALG/ATG OKT3, anti-cd25 Anti-IL2R Cytokine Interferon-γ, TGFß, IL10, IL4 Immunglobuline 15

16 Angriffspunkte der IS im Zellzyklus APC Steroide CyA/Tac Inaktiv Cytokine Effektor Differenzierung M G0 Sirolimus Memory S G1 Proliferation Proliferation Proliferation MMF/Aza aktiviert 16

17 Signale des Immunsystems APC Signal KostimulationSignal 2: 2: nicht-antigenspezifisch MHC Cytokine Übermittlung CD40 duch Ligandduch CD28 CD28 Signal 2 zusammen Signal 1 zusammen mit mit Signal Signal 11 Expression Expression von von IL-2 IL-2 Signal Signal 1: 1: antigenspezifisches Signal 3 Signal Signal durch durch T-Zellrezeptor Target of Rapamycin (APC). (APC). TOR Übermittung MAP- durch durch CD3 CD3 Signal Signal 3: 3: Kinasen Stimuliert Stimuliert durch durch IL-2 IL-2 Calcineurin Zellzyklus Cyclin/CDK G1 S Transkription M G2 17

18 Anforderungen an eine Immunsuppression Potent (Verhindert Abstoßungen) Selektiv Reversibel Zuverlässige Verfügbarkeit Sicherheit im Verlauf (geringe Nebenwirkungen) 18

19 Probleme bei der Immunsuppression Keine Spezifität für die Rejektionsverhinderung Kritische Balance zwischen Rejektionstherapie und Überimmunsuppression (Infektionen, maligne Erkrankungen) 19

20 Spezielle Immunsuppressiva Basistherapie Kortison (Steroide) CNI (Sandimmun, Prograf) Adjuvantien Mycophenolsäure Azathioprin Sirolimus Everolimus 20

21 Steroide T ½ Plasma: min Biologisch:18-36 h größerer Effekt bei Eingeschränkter Nierenfunktion Bei Frauen Bei Hypalbuminämie Im Alter 21

22 Steroide Wirkungsweise Bindung an eine speziellen Rezeptor Wirkung Verminderung der Lymphozyten Verminderung von Botenstoffen Dosierung Hohe Initialdosis (kein Beweis für bessere Wikung von sehr hohen [1 g/die] Dosen) Reduktion auf Erhaltungsdosis 5 15 mg/die als einmalige Morgendosis Abstoßungstherapie: mg/die für 3 Tage 22

23 Steroide Steroide Kostimulation MHC Signal 2 Signal 1 CD40 Ligand Cytokine Signal 3 Calcineurin MAP- Kinasen Target of Rapamycin TOR Cyclin/CDK Zellzyklus G1 S Transkription Steroide M G2 23

24 Steroide Nebenwirkungen Katarakt Osteoporose Aseptische Hüftkopfnekrose Infektionen 24

25 CNI (Calcineurin-Inhibitoren) Cyclosprorin Sandimmun opt Cycloral Tacrolimus / FK506 Prograf 25

26 CNI Abbau durch die Leber (CyP 450 3A4) Keine Abhängigkeit von Nierenfunktion Dosierung: Hohe Anfangsdosis bis Wirkspiegel erreicht wird Reduktion der Dosis mit zunehmendem Transplantatalter Wirkung Verminderung der Zellteilung Verminderung von Botenstoffen 26

27 CNI (Calcineurin-Inhibitoren) Signal 1 MHC Kostimulation Signal 2 CD40 Ligand Cytokine Signal 3 Calcineurin CNI MAP- Kinasen Target of Rapamycin TOR Cyclin/CDK Zellzyklus G1 S Transkription M G2 27

28 CyA-Blutspiegel 1200 CyA-Spiegel C2-Spiegel 1000 Spiegel [µg/l] Zeit [h] 28

29 CNI-Nebenwirkungen Nierenschädigung Hyperkaliämie Gichtanfälle Diabetes mellitus (FK506 > CyA) Zittern (FK506 > CyA) Fettstoffwechselstörung (CyA > FK506) Bluthochdruck Vermehrter Haarwuchs (CyA > FK506) Zahnfleischwachstum (CyA > FK506) 29

30 CNI-Nebenwirkungen Nierenschädigung durch: Reduktion des renalen Blutflusses und GFR Chron. interstitielle Fibrose Thrombotische Mikroangiopathie Verminderte Na-Ausscheidung -> Hypertonie 30

31 CNI-Interaktionen Medikamente, die die Wirkung der CNI reduzierten (Induktion von P450): Rifampicin Barbiturate Phenytoin Carbamazepin 31

32 CNI-Interaktionen Medikamente, die die Wirkung der CNI steigern (Hemmung von P450): Verapamin, Diltiazem, Amlodipin, Nicardipin Ketoconazol, Fluconazol Erythromycin Hormone (auch Steroide!) Grapefruit-Saft 32

33 Azathioprin (Immurek) Wirkweise Hemmung der Bildung von DNS Nebenwirkungen Knochenmarkschädigung Erhöhtes Krebsrisiko Leberschädigung Haarausfall 33

34 Azathioprin Signal 1 MHC Kostimulation Signal 2 CD40 Ligand Cytokine Signal 3 MAP- Kinasen Target of Rapamycin TOR Calcineurin Cyclin/CDK Aza Zellzyklus G1 S Transkription M G2 34

35 Mycophenol-Säure Mycophenolat-Mofetil (MMF):CellCept (1995) Mycophenolat: MyFortic (2004) Gleiche Wirksamkeit (Salvadori Am J Transplant, 2004;4:231) Wirkung: Blockierung der Synthese von Kernbausteinen Hemmung der Zellteilung Hemmung der Proliferation von B- und T-Zellen Hemmung der Antikörperproduktion Hemmung der Bildung von T-Effektorzellen 35

36 Mycophenol-Säure Nebenwirkungen: Durchfälle Übelkeit, Erbrechen Virusinfekte (CMV) Leukopenie Interaktionen Ciclosorin reduziert Spiegel Antazida reduzieren Resoption Aciclovir steigert MMF- und Aciclovir-Spiegel Gangciclovir wie Aciclovir 36

37 Mycophenol-Säure Signal 1 MHC Kostimulation Signal 2 CD40 Ligand Cytokine Signal 3 Calcineurin MAP- Kinasen Target of Rapamycin TOR Cyclin/CDK Zellzyklus G1 S MMF Transkription M G2 37

38 TOR (Target of Rapamycin) Sirolimus (Rapamune) & Everolimus (Certican) Unterdrückt die Zellteilung Blockiert Reaktion der Lymphozyten auf Botenstoffe Abbau in der Leber 38

39 TOR (Target of Rapamycin) Signal 1 MHC Kostimulation Signal 2 CD40 Ligand Cytokine Signal 3 Calcineurin MAP- Kinasen Target of Rapamycin TOR Sirolimus Cyclin/CDK Zellzyklus G1 S Transkription M G2 39

40 Antikörper Monoklonal OKT3 (anti-cd3) Basiliximab (anti-cd25 - Simulect) Retuximab (anti-b-zell) Polyklonal ALG Thymoglobulin (ATG) 40

41 OKT3 Signal 1 MHC Kostimulation Signal 2 CD40 Ligand Cytokine OKT3 Calcineurin MAP- Kinasen Signal 3 Target of Ramamycin TOR Cyclin/CDK Zellzyklus G1 S Transkription M G2 41

42 Basistherapie Kortison in abnehmender Dosis CNI (Cyclosporin oder Tacrolimus) 3. Medikament Mycophenolsäure Azathioprin Sirolimus Everolimus 42

43 Basistherapie Typische Kombinationen mit 90-95%igem 1-Jahresüberleben des Organs und 10-20% akuten Abstoßungen: CyA Steroide Mycophenolsäure TAC Steroide Mycophenolsäure CyA Sirolimus Steroide TAC Sirolimus - Steroide 43

44 CyA oder TAC? Je nach Risikoprofil! Induktion DM Hirsutismus Gingivahyperplasie Neurotoxizität Höhere immunsuppressive Potenz von TAC? Abstoßung versus Infektion! 44

45 Sirolimus statt CNI? Probleme: Leberfunktionsstörungen, Hypokaliämien, Thrombozytopenien, Gelenkbeschwerden, Ileus, Wundheilungsstörungen Morales et al. JASN 1999;10;38A 45

46 Sirolimus statt CNI? Campistol et al. Am J Transplant 2004;4[suppl 8]:

47 Aza oder Mycophenolat? Azathioprin MMF MMF 2x1g/3x1g vs. Aza 1-2 mg/kg/die Sollinger. Transplantation. 1995, 15;60(3):

48 Aza oder Mycophenolat? Rejektion Aza: 38,0% MMF (2g / 3g): 19,8% / 17,5% Komplette Rejektionstherapie: Aza: 44,5% MMF: 24,8% / 21,1% ALG-Therapie Aza: 20,1% MMF 10,3% / 5,4% Sollinger. Transplantation. 1995, 15;60(3):

49 Aza oder Mycophenolat? Ojo et al. Transplantation 2000; 69:

50 Aza oder Mycophenolat? Nach Meier-Kriesche et al. Transplantation 2003; 75:

51 Aza oder Everolimus? Nach HTx Nach Eisen et al. N Engl J Med 2003; 349:847 51

52 Aktuelle Strategien Reduktion bzw. Absetzen der Steroide Wenn nach 7 Monaten keine Abstoßung erfolgte, kann ein steroidfreise Regime gefahren werden Reduktion der CNI und Zusätzliche Gabe eines adjuvanten Medikaments Mycophenolat Everolimus Umsetzen von CNI auf Sirolimus 52

53 Potenz der Regime 42,5 41, , , , , , ,5 10 7,5 5 2,5 0 27,5 23,6 CyA/Aza SRL/MMF TAC/Aza TAC/MMF CyA/MMF SRL/CyA 22, ,5 53

54 Überlebenszeiten des Organs 54

55 Überlebenszeiten des Organs 55

56 Aktuelles Problem Immunsuppression relativ gut mit wenigen Abstoßungen ABER Häufige Nebenwirkungen bei multimorbiden Patienten 56

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