Arbeitstreffen AG PK/PD der PEG

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1 Pharmakokinetisch/pharmakodynamische Parameter (PK/PD-Indizes) zur Optimierung der antibiotischen Therapie der ambulant erworbenen Pneumonie bei älteren Patienten Prof. Dr. med. B. Drewelow Dr. med. J. Majcher-Peszynska Institut für Klinische Pharmakologie, Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Rostock Arbeitstreffen AG PK/PD der PEG

2 Networking CAPNetz (Kompetenznetzwerk Ambulant Erworbene Pneumonie) University of Florida, College of Pharmacy, Department of Pharmaceutics, Gainesville, USA (Prof. Dr. H. Derendorf )

3 Hintergrund Mit der Veränderung der Altersstruktur der Patienten in Deutschland gewinnt die ambulant erworbene Pneumonie (CAP) bei älteren Patienten zunehmend an Bedeutung CAP ist die häufigste infektionsbedingte Todesursache bei älteren (>65-jährigen) Patienten Die Inzidenz und die Mortalität von CAP ist bei >65-jährigen Patienten höher als bei Jüngeren Das Alter von >65 Jahren ist ein anerkannter, unabhängiger Risikofaktor für die CAP Erreger mit z.t. höherer Resistenz (höheren MHK-Werten) gegenüber Antibiotika, veränderte klinische Symptomatik, Begleiterkrankungen erschweren die Therapie von CAP der älteren Patienten.

4 Hintergrund Veränderungen in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei geriatrischen Patienten durch: - Altersbedingte physiologische Veränderungen - Veränderung der Körperzusammensetzung, negative Flüssigkeitsbilanz - Serumalbumin, - Leberfunktion, - Nierenfunktion - Komorbidität und - Komedikation PK-Veränderungen: Vd, PB, renale Clearance, hepatische Clearance Erhöhte Rate von unerwünschten Arzneimittelwirkungen und Interaktionen

5 PK/PD Indizes im Alter Im Alter steigt die Gefahr der Überdosierung Dosisreduktion Werden die bekannten PK/PD-Zielwerte bei dieser Zielpopulation erreicht? Die meisten publizierten und für FDA oder EMEA zulassungsrelevanten klinischen Studien schließen größtenteils die älteren Patienten aus Die Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik für diese Patientenpopulation (aus pharmakologischer Sicht sog. Risikopopulation) könnten zum Teil inadäquat sein. Erkenntnisse über die PK/PD Parameter bei älteren Patienten mit CAP fehlen!

6 Points to Consider on Pharmacokinetics and Pharmacodynamics in the Development of Antibacterial Medicinal Products - EMEA Ergänzung der Phase III-Studien durch PK/PD-Substudie empfohlen Vorzugsweise bei Infektionen, bei denen Pathogen und das klinische Bild gut evaluierbar sind (z.b. Pneumokokken-Pneumonie) Detailierte Untersuchung der PK/PD-Zusammenhänge besonders empfohlen bei: - Risikopopulationen (Kinder, ältere Patienten, Nieren- oder Leberinsuffizienz), - Infektionen mit seltenen Erregern (z.b. Listeria), - besonderen Infektionen (z.b. Meningitis).

7 Führt eine Veränderung der PK zur Veränderung der PD im Alter? Gatifloxacin and the elderly: pharmacokinetic-pharmacodynamic rationale for a potential age-related dose reduction; JAC 2003; 52;

8 Klinischer Erfolg bei CAP stratifiziert nach Alter Moxifloxacin o Levofloxacin Moxifloxacin vs. Levofloxacin for CAP in Elderly Patients; CID 2006; 42: 73-81

9 Mikrobiologische Eradikationsrate als Funktion des Alters bei HAP Probability of eradication of the pathogen, as a function of age and whether the patient achieves an AUC/MIC ratio of 87. Patients with younger age and who achieve an AUC/MIC ratio of 87 have a significantly higher probability of achieving eradication of their pathogen. Classification and regression tree analysis identified the breakpoint for age as 67 years. Drusano GL, Preston SL et al J Infect Dis. 2004;189(9):1590-7

10 Ziel des Projektes Optimierung der antibiotischen Therapie bei älteren (>65-jährigen) Patienten mit CAP Primär Evaluierung altersspezifischer PK/PD-Parameter Anpassung der Dosierungsschemata für die Population der älteren Patienten Bestimmung der altersspezifischen pharmakodynamischen Breakpoints (PDBP) Sekundär Evaluierung der Veränderung des Spektrums und der Häufigkeit der unerwünschten Arzneimittelwirkungen der Antibiotika (Moxifloxacin, Ampicillin/Sulbactam, Ceftriaxon) im Alter und Korrelation mit den erreichten PK/PD-Parametern Korrelierung der jeweiligen Arzneimittel-Clearance mit der Kreatinin-Clearance, um die Möglichkeit der Prädiktion von Arzneimittel-Clearance mit Hilfe von Kreatinin-Clearance bei der Zielpopulation zu überprüfen

11 Explorative, multizentrische, offene steady-state Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Phase IV Substudie der CAPNETZ-Studie Institut für Klinische Pharmakologie, Zentrum für Pharmakologie und Toxikologie der Universität Rostock, Schillingallee 70, D Rostock (Prof. Dr. med. B. Drewelow) Klinik für Innere Medizin Abteilung für Tropenmedizin und Infektionskrankheiten Universität Rostock (Prof. Dr. med. E.C. Reisinger) Medizinische Hochschule Hannover, Zentrum Innere Medizin, Pneumologie (Prof. Dr. med. T. Welte) Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck; Medizinische Klinik III (Prof. Dr. med. K. Dahlhoff)

12 PK/PD-Substudie der CAPNETZ-Studie -PATIENTEN (n=45) - Ältere (>65-jährige), stationär behandelte Patienten beiderlei Geschlecht mit ambulant erworbener Pneumonie (CAPNETZ-Patienten) Unterschriebene Einverständniserklärung für die PK/PD- Substudie Indikation für die antimikrobielle Therapie mit: 1 x 2g Ceftriaxon i.v. oder 1 X 400mg Moxifloxacin i.v. oder 3 x 1g Ampicillin/0,5g Sulbactam i.v. Es wird kein Einfluss auf die antibiotische Therapie genommen (weder auf die Wahl des Antibiotikums, dessen Applikationsform und Dosierung noch auf die Dauer der antibiotischen Therapie).

13 PK/PD-Substudie der CAPNETZ-Studie - Abnahmezeitpunkte - Ampicillin/Sulbactam i.v 0 15`* 1 h 2 h 4 h 8 h (Unacid ) Moxifloxacin i.v 0 1h * 2 h 6 h 12 h 24 h (Avalox ) Ceftriaxon i.v 0 30`* 1,5 h 4 h 12 h 24 h (Rocephin )

14 PK/PD-Substudie der CAPNETZ-Studie - Auswertungsparameter - Ermittlung der pharmakokinetischen Parameter von Moxifloxacin, Ampicillin, Sulbactam und Ceftriaxon im Plasma (AUC, C max, Cl, t 1/2 ) bei älteren (>65- jährigen) Patienten Berechnung der erreichten PK/PD-Parameter (AUC/MHK, C max /MHK, T>MHK) für ältere Patienten mit CAP Korrelierung der jeweiligen Arzneimittel-Clearance mit der Kreatinin-Clearance Korrelierung der PK/PD-Indizes mit der bakteriologischen Wirksamkeit (mikrobiologischen Eradikationsrate), mit der klinischen Wirksamkeit und mit der Entwicklung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen Ermittlung der pharmakodynamischen Breakpoints (PDBP)

15 Zweite Phase des Projekte - Konfirmatorische Pivotalstudie - Vorbereitung und Durchführung der multizentrischen, offenen klinischen PK/PD- Studie bei ca. 200 älteren (> 65-jährigen) sowohl ambulanten wie auch stationären Patienten mit CAP, die mit einem der Antibiotika (Moxifloxacin, Ampicillin/Sulbactam oder Ceftriaxon) behandelt werden (basierend auf den Ergebnissen der ersten Phase des Projektes reduzierte Abnahmeschema mit nur zwei Blutabnahmen/Patient) Korrelierung von PK/PD-Parameter mit der Resistenzentwicklung Beurteilung der Rate von unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngerer Population der Patienten mit CAP Ermittlung eines PK/PD-angepassten Dosierungsregimes (Populationsmittelwerte)

16 Ausblick Im Anschluss an dieses Projekt kann in einer randomisierten Studie untersucht werden, welchen Einfluss eine alterspezifische PK/PD-Parameter basierte Dosisanpassung auf den Therapieerfolg von CAP bei älteren Patienten hat (verglichen mit einer Behandlung mit Standard-Dosen von diesen Antiinfektiva).