Antimykotika in der Zulassung. Zuständigkeitsbereich des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) - Fachgebiet Antiinfektiva -

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1 Antimykotika in der Zulassung Zuständigkeitsbereich des Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) - Fachgebiet Antiinfektiva -

2 Verfahren in der Zulassung: Nationale Verfahren : neue und bekannte Stoffe Parallelimportzulassung Nachzulassung 105 AMG (Nachfolgeverfahren: Änderungen, Verlängerungen, Widersprüche/Klagen) 2

3 EU-Zulassungen: MRP (Richtlinien 75/319/93) CP (EWG Nr. 2309/93) (Nachfolgeverfahren: Variations, Renewals, Arbitration) 3

4 Problem bei MRP: erteilte Zulassung nach Einigung der MS auf einen klein(st)en klein(st)en gemeinsamen Nenner. Beispiel: Fluconazol (Abschnitt 4.3 Gegenanzeigen) /.../ darf nicht bei einer angeborenen oder erworbenen QT- Verlängerung angewendet werden. /.../ darf nicht mit Arzneimitteln, die ebenfalls zu einer Verlängerung des QT-Intervals führen können, wie z.b. Antiarrhythmika der Klasse IA und III angewendet werden. 4

5 /.../ darf nicht bei Störungen des Elektrolythaushaltes und hier besonders bei einer Hypokaliämie und Hypomagnesiämie angewendet werden. /.../ darf nicht bei einer klinisch relevanten Bradykardie und bei Herzrhythmusstörungen (z.b. bei schwerer Herzinsuffizienz) angewendet werden. Nach Arbitrationverfahren: als relative Gegenanzeige in Abschnitt 4.4 der SPC 5

6 zugelassene Antimykotika in DE (Stand ) Wirkstoffgruppe/ Applika- Gesamt- V A Wirkstoff tionsart Anzahl Polyene (syst./top.) Amphotericin B i.v.;.; oral; top Nystatin oral, top Natamycin top Echinocandine (syst.) Caspofungin Sonstige (syst.) Flucytosin Griseofulvin Terbinafin i.v i.v oral oral Sonstige (top.) Amorolfin top. 4-4 Ciclopirox Tolnaftat 8-8 Naftifin 3-3 Terbinafin

7 zugelassene Antimykotika in DE (Stand ) Imid-/Tri-)- Azole -(syst.) Fluconazol i.v.,., oral Itraconazol Voriconazol Posaconazol oral Ketoconazol oral, top top. Bifonazol top Clotrimazol Croconazol 4-4 Econazol Fenticonazol 4-4 7

8 zugelassene Antimykotika in DE (Stand ) Isoconazol top Miconazol Oxiconazol Sertaconazol 4-4 Tioconazol 4-4 Azole 611 (278( syst.; 333 top.) Sonstige 201 8

9 Problem: Möglichkeit der Resistenzentwicklung gegen Azol- Antimykotika durch eine unkontrollierte Behandlung (Abgabe von apothekenpflichtigen Produkten) Beispiel: The Commission intended to propose to allow the use of ketoconazole in cosmetic products, limited to a concentration of 2% based on a scientific opinion of the Scientific Committee on Cosmetic Products and Non-Food Products intended for Consumers (SCCNFP). 9

10 Estimation on the patient exposure with ketoconazole containing products/country /year* Country Systemic Products Topical products Austria n. d. n. d. Belgium 2002: 40,679 pck.. Tablets 2002: 498,075 pck.. cream/ shampoo 2003: 19,150 pck.. Tablets 2003: 395,399 pck.. cream/ shampoo France 2003: 190,205 pck.. Tablets 2003: 5,478,497 pck.. cream tubes/ sachets 10

11 Estimation on the patient exposure with ketoconazole containing products/country /year* Country Systemic Products Topical products Germany 2002: 23,022 pck. Tablets 2002: 1,500,600 pck. cream/shampoo / liquid 2003: 20,359 pck. Tablets 2003: 1,216,700 pck. Sweden UK 2001: 71,000 DDD 2001: 26 million 2002: 80,000 DDD 2002:25 million DDD 2003: 77,000 DDD million DDD 2003: 7,100 prescriptions >540,000 prescriptions * some examples 11

12 Verschreibungsstatus in den EU-Ländern verschieden POM Austria: Cream 2% Finland Iceland Spain + NL OTC Shampoo<2% all top. products all syst. all top. all top. products 12

13 Ergebnis: Datenlage bisher unzureichend Verschreibungspflicht für alle Antimykotika! 13

14 Annex II der EU Cosmetic Directive: Antibiotika nicht erlaubt als Bestandteil von Kosmetika Definition von Antibiotika gemäß Regulation (EC) No 1831/3003 of the European Parliament Council of on additives for use in animal nutrition 14

15 1. antimicrobial agents means substances produced either synthetically or naturally by bacteria, fungi or plants, used to kill or inhibit growth of micro-organisms organisms including bacteria, viruses and fungi, and of parasites, in particular protozoa 15

16 2. antibiotic means antimicrobial produced by or derived from a micro-organism, organism, which destroys or inhibits the growth of other micro- organisms. Antibiotics means Antimicrobial and Antimicrobial agents means substances..kill or inhibit fungi 16

17 Antifungal agent = antibiotic agent 17

18 Targetpopulation Komplexität der Patientenpopulation Patienten mit Knochenmark- und Organtransplantation, malignen, hämatologischen Erkrankungen, Krebs und AIDS Schweregrad der Grunderkrankung Begleitmedikation (Dauer) Behandlungsdauer mit versch. Antimykotika Kombinationstherapie Anzahl Patienten 18

19 Targetpopulation statistisch abgesicherte Auswertung schwierig Beschreibung der Klinischen Erfahrung im Abschnitt 5.1 der SPC 19

20 spezielle Patientengruppen Säuglinge, Kinder, Jugendliche keine oder eingeschränkte Daten Formulierung in der SPC z.b. - Wirksamkeit und Unbedenklichkeit nicht untersucht - begrenzte Daten (s.( 5.2 Studienbeschreibung wird nicht empfohlen s. 5.2 Studienbeschreibung) 20

21 spezielle Patientengruppen Daten vom sog. established use von Arzneimitteln Beispiel: FLUCONAZOL bisher: Aufgrund geringer Erfahrungen sollte /.../ bei Kindern unter 16 Jahren nur angewen- det werden, wenn keine therapeutische Alter- native zur Verfügung steht. 21

22 spezielle Patientengruppen Neues Verfahren (außerhalb der offiziellen Verfahren) zur Zulassung EU worksharing projects in the assessment of paediatric data (MRFG) Start dieser Verfahren mit ausgewählten AM 2005 Dauer: 180 Tage + anschl. Variation-Verfahren Verfahren 22

23 spezielle Patientengruppen Patienten mit Leber- und Nierenschäden Patienten mit seltenen Infektionen (Scedosporium- und Fusarium-Infektionen) 23

24 Empfehlungen/Richtlinien CPMP/EWP/1343/03 Points to Consider on the evaluation of New Antifungal Agents for Invasive Fungal Infections Several CPMP + ICH guidelines (see( above mentioned Points to Consider ) 24