Der Nervenarzt. Elektronischer Sonderdruck für C. Trenkwalder. Praktische Diagnostik und Therapie des Restlesslegs-Syndroms

Transkript

1 Der Nervenarzt Organ der Deutschen Gesellschaft für Psychiatrie, Psychotherapie und Nervenheilkunde, der Deutschen Gesellschaft für Neurologie und der Deutschen Schlaganfall-Gesellschaft Elektronischer Sonderdruck für C. Trenkwalder Ein Service von Springer Medizin Nervenarzt :9 18 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Krenzer W. Oertel C. Trenkwalder Praktische Diagnostik und Therapie des Restlesslegs-Syndroms Diese PDF-Datei darf ausschließlich für nicht kommerzielle Zwecke verwendet werden und ist nicht für die Einstellung in Repositorien vorgesehen hierzu zählen auch soziale und wissen schaftliche Netzwerke und Austauschplattformen.

2 Leitthema Nervenarzt :9 18 DOI /s Online publiziert: 11. Januar 2014 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Krenzer 1 W. Oertel 1 C. Trenkwalder 2 1 Klinik für Neurologie, Philipps-Universität Marburg 2 Paracelsus-Elena-Klinik Kassel Praktische Diagnostik und Therapie des Restless-legs-Syndroms Das Restless-legs-Syndrom (RLS), das Syndrom der unruhigen Beine, ist ein Syndrom, das folgende Komponenten umfasst: Bewegungsdrang, schmerzhafte Missempfindungen und Schlafstörung. Es wird klinisch anhand von vier essenziellen Kriterien diagnostiziert (. Infobox 1). RLS tritt häufig familiär auf; außerdem ist das Syndrom mit verschiedenen neurologischen, internistischen und metabolischen Erkrankungen assoziiert, von denen ein kleiner Teil und dessen Therapiemöglichkeiten vorgestellt wird (. Tab. 1, 2). Abzugrenzen sind die sog. RLS mimics (. Tab. 3). Bei RLS-Mimics handelt es sich um Störungen, bei denen die essenziellen RLS-Kriterien erfüllt sein können, ohne dass tatsächlich ein RLS vorliegt. RLS-Mimics sprechen nicht auf eine RLS-spezifische Medikation an. Eine klare Abgrenzung von RLS mit Komorbidität ist in der Praxis nicht immer möglich; als Faustregel gilt, dass sich eine dopaminerge Medikation bei RLS-Mimics als wirkungslos erweist. Epidemiologie RLS stellt mit einer Prävalenz von 5 15% in der kaukasischen Bevölkerung die häufigste neurologische Schlafstörung dar. Unabhängig von der Population sind Frauen etwa doppelt so häufig betroffen. Der durchschnittliche Erkrankungsbeginn liegt in der 3. und 4. Dekade, selten im Kindesalter [7]. Genetik Im Rahmen genomweiter Assoziationsstudien wurden bisher Varianten von sechs Genen identifiziert, von denen ein Teil für Proteine kodiert, die im Eisenstoffwechsel sowie in der frühen Embryonalentwicklung spinaler Neurone eine Rolle spielen [38, 40, 58, 59]. Pathophysiologie Die Pathophysiologie des RLS ist nicht hinreichend geklärt. Diskutiert werden eine Imbalance des dopaminergen und opioidergen spinalen Systems, Störungen des Eisenstoffwechsels mit Interaktion im dopaminergen System, Störungen somatosensorischer Afferenzen sowie eine Beteiligung des Sympathikus. Auch hypoxische und metabolische Vorgänge scheinen eine Rolle bei der Symptomausprägung zu spielen; ferner konnte ein Zusammenhang mit kardiovaskulären Erkrankungen wie arterieller Hypertonie gezeigt werden [8, 14, 30, 36, 42]. Neue Erkenntnisse sind in. Infobox 3 zusammengefasst. Diagnostik Die Diagnose RLS wird anhand der klinischen Symptome gestellt. Entscheidend sind die folgenden vier essenziellen Kriterien nach dem Konsens der internationalen RLS Study Group (. Infobox 1, [4]). Essenzielle Kriterien 1. Es besteht ein nahezu unwiderstehlicher Bewegungsdrang der Beine, der häufig von unangenehmen Empfindungen unterschiedlicher Qualität oder Schmerzen begleitet wird. Der Bewegungsdrang wird von den Betroffenen als akut, quälend und unwiderstehlich beschrieben und kann klar von unbewussten repetitiven Bewegungen abgegrenzt werden. Im Hinblick auf die Lokalisation sind fast immer die Beine betroffen; zusätzlich können, v. a. in späteren Krankheitsstadien, die Symptome auch in anderen Körperteilen, insbesondere den Armen, bestehen [9]. Typischerweise fällt den Patienten die genaue Charakterisierung der Infobox 1 Essenzielle Kriterien für die klinische Diagnose Restlesslegs-Syndrom 1. Bewegungsdrang der Beine, selten der Arme, sowie unangenehme Sensationen in den Beinen, seltener in Armen und anderen Körperteilen 2. Der Bewegungsdrang oder die unangenehmen Sensationen treten ausschließlich oder verstärkt in Ruhe (Liegen oder Sitzen) auf 3. Eine Besserung der Symptome durch Bewegung (Umhergehen, Dehnen) ist möglich und hält für die Dauer der Aktivität an 4. Es liegt eine Tageszeitabhängigkeit vor, d. h. der Bewegungsdrang oder die Sensationen treten nur am Abend oder in der Nacht auf bzw. treten zu diesen Zeiten stärker auf als tagsüber. Der Nervenarzt

3 Leitthema Tab. 1 Restless-legs-Syndrom bei Komorbidität und Therapiemöglichkeiten Erkrankung Hintergrund Therapie Eisenmangel (oft Teil des idiopathischen RLS) Urämie Periphere Neuropathien Medikamentennebenwirkungen Depression Schwangerschaft Beschwerden schwer, meist fällt ein in der Tiefe der Beine lokalisiertes, unangenehmes Gefühl auf. Hierbei sollte beachtet werden, dass neuerdings eine separate Betrachtung des Bewegungsdrangs und der Empfindungsstörung diskutiert wird, um falsch-positive Befunde zu vermeiden, sodass letztendlich fünf diagnostische Kriterien bestehen [6]. 2. Die Symptome beginnen oder verschlechtern sich in Ruhe oder bei Inaktivität. Niedrige Ferritinspiegel im Liquor von RLS-Patienten [43] Sonographischer und histologischer Nachweis verminderter Eisenablagerungen im ZNS von RLS-Patienten [11, 37] Positive Korrelation zwischen Kreatininspiegel und RLS-Beschwerden [10] Besserung der RLS-Symptome nach erfolgreicher Nierentransplantation [28] Hohe Koinzidenz von RLS und hereditärer und diabetischer Neuropathie [22] Verschlechterung oder Erstmanifestation des RLS unter medikamentöser Therapie, v. a. Mirtazapin, Dopaminantagonisten (. Tab. 2) Bidirektionaler Zusammenhang RLS und Depression [44] RLS-Symptome bei 26% aller Schwangeren v. a. im letzten Trimenon [29] RLS Restless-legs-Syndrom, ZNS Zentralnervensystem. Dies bezieht sich sowohl auf körperliche als auch mentale Inaktivität. Hierdurch kann ruhiges Sitzen, Liegen und Schlafen für Betroffene unmöglich werden. Eine Objektivierung dieses Kriteriums ist mit dem suggested immobilization test (SIT) möglich [31]. Dabei werden die Patienten instruiert, am Abend für eine Eisen-Sucrose oder Eisen- Ferroxymaltose bei niedrigen Serumferritinspiegeln <50 mg/dl, möglicherweise auch bei < ng/ml [2, 20] Behandlung der Grunderkrankung oder Therapie wie idiopathisches RLS mit Dopaminagonisten Behandlung der Grunderkrankung oder Therapie wie idiopathisches RLS; evtl. Gabapentin oder Pregabalin Absetzen der Medikation, sofern medizinisch vertretbar Studienlage nicht eindeutig [12] Individueller Heilversuch (Eisen) [54], Symptomatik sistiert nach Entbindung Tab. 2 Medikamente, die das Restless-legs-Syndrom induzieren oder verstärken können (Mod. nach [45]) Antidepressiva Neuroleptika Antikonvulsiva Hormone Andere Citalopram, Fluoxetin, Lithium, Mianserin, Mirtazapin, Paroxetin, Sertralin Olanzapin, Haloperidol Methsuximid, Phenytoin L-Thyroxin, Östrogen Cimetidin, Flunarizin, Interferon α, Koffein, Saccharin, Simvastatin Stunde in zurückgelehnter Haltung mit ausgestreckten Beinen zu verharren, wobei bewusste Bewegungen unterbleiben sollen. Während der Untersuchung werden Beinbewegungen mittels oberflächlicher Elektromyographie (EMG) und sensible Störungen über eine visuelle Analogskala in 5-minütigem Abstand erfasst. 3. Durch Bewegung wird eine vorübergehende Erleichterung oder Beschwerdefreiheit erzielt. Typischerweise tritt diese Verbesserung der Symptomatik fast unmittelbar nach Beginn der Bewegung ein und hält über die gesamte Dauer der Aktivität an. Weiterhin werden andere Stimuli, wie das Abreiben der Beine sowie Wärme- oder Kältereize als lindernd empfunden. In späteren Stadien der Erkrankung kann die Linderung ausbleiben. 4. Es liegt eine zirkadiane nächtliche Betonung der Symptomatik mit einer Symptomverstärkung am Abend und in der Nacht vor. Die nächtliche Verschlechterung der Symptomatik ist unabhängig von der körperlichen Inaktivität, wobei die subjektiven Missempfindungen am späten Nachmittag beginnen, über den Abend und die Nacht zunehmen und zwischen 0:00 und 4:00 Uhr ihr Maximum erreichen. Die gemessenen periodischen Beinbewegungen treten typischerweise in diesen Phasen auf [25, 51]. Unterstützende Kriterien Zur weiteren Objektivierung sollte der RLS-Diagnose-Index (RLS-DI) herangezogen werden [6]. Hierbei werden sowohl die subjektiven Beschwerden des Patienten erfasst als auch unterstützende Kriterien zur Diagnosesicherung einbezogen. Zu den unterstützenden Diagnosekriterien zählen: F eine positive Familienanamnese für RLS; sie wird bei Verwandten 1. Grades in mehr als der Hälfte aller Patienten mit RLS ohne Komorbidität erhoben [56, 60]; F das Ansprechen auf dopaminerge Therapie, wobei eine Verbesserung der Symptomatik um 50% auf einer visuellen Analogskala nach Gabe von 100/25 mg Levodopa/Benserazid als positiv gewertet wird [41]; F periodische Beinbewegungen ( periodic limb movements of sleep, PMLS) mit einer Häufigkeit von >5/h, sofern keine anderen schlafbezogenen Erkrankungen vorliegen (. Abb. 1); F Ein- oder Durchschlafstörungen sowie verkürzte Schlafdauer. Weiterführende Diagnostik Bei RLS handelt es sich um eine klinische Diagnose. Zusatzuntersuchungen sind empfehlenswert, um eine andere oder zusätzlich bestehende Pathologie aufzudecken bzw. um auszuschließen, dass schlafbezogene Atmungsstörungen vorliegen. 10 Der Nervenarzt

4

5 Zusammenfassung Summary Tab. 3 Restlegs-legs-Syndrom-Mimics (Nach [24]) Muskelkrämpfe Positionsabhängige Dys- und Parästhesien Arthritische, muskuläre, vaskuläre Erkrankungen und Verletzungen Nervenschädigung (Myelo-, Radikulo-, Neuropathie) Habituelles Gliederwackeln Unspezifische Nervosität Neuropsychiatrische Erkrankungen mit Akathisie Neurologische Untersuchung Es gibt keine RLS-spezifischen pathologischen Untersuchungsbefunde in der neurologischen Untersuchung. Trotzdem können RLS-Patienten vielfach neurologische Störungen aufweisen. Es muss dann geklärt werden, inwieweit diese Pathologien, z. B. periphere Paresen, Gleichgewichtsstörungen oder extrapyramidale Symptome, im Zusammenhang mit RLS stehen. RLS-Mimics, auf die sich in der körperlichen Untersuchung Hinweise ergeben können, sind Polyneuropathien, Radikulo- und Myelopopathien, Schmerzsyndrome aus dem orthopädischen oder angiologischen Formenkreis sowie psychiatrische oder psychosomatische Erkrankungen. Laborchemische Untersuchungen Zum Ausschluss eines RLS mit Komorbidität sollte eine laborchemische Diagnostik des Blutbildes, Serumferritins, der Nierenretentionswerte, des HbA1c-Werts bzw. des Blutzuckerspiegels, der B-Vitamine sowie der Folsäure erhoben werden. Die Minimalvariante der Labordiagnostik umfasst ein Blutbild, Serumferritin und Serumkreatinin. Genetische Untersuchungen spielen in der klinischen Routine keine Rolle. Nervenarzt :9 18 DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 M. Krenzer W. Oertel C. Trenkwalder Praktische Diagnostik und Therapie des Restless-legs-Syndroms Practical guidelines for diagnosis and therapy of restless legs syndrome Summary Restless legs syndrome (RLS) is the most common neurological sleep disorder affecting 10% of the Caucasian population. The disorder is characterized by painful sensations in the lower limbs, especially during the evening, at night and during rest, resulting in an urge to move the legs and insomnia. As a result the quality of life is significantly reduced. Dopaminergic agents, opioids and anticonvulsants have proven to be effective for RLS with only the former being currently licensed; however, affected patients have to be identified, which is not always the case, especially Elektrophysiologische Diagnostik Elektromyographie und Elektroneurographie dienen der Abgrenzung von Polyneuropathien und Radikulopathien. Hierbei sollte beachtet werden, dass die Diagnose einer sog. small fibre neuropathy auch mittels konventioneller elektrophysiologischer Diagnostik nicht möglich ist und dass Polyneuropathien zwar ein RLS imitieren können, aber häufig mit RLS assoziiert sind, sodass deren Diagnose ein RLS keinesfalls ausschließt [22]. Zusammenfassung Das Restless-legs-Syndrom (RLS) ist die häufigste neurologische Schlaferkrankung und betrifft etwa 10% der kaukasischen Bevölkerung. Die Erkrankung ist durch schmerzhafte Missempfindungen der Beine gekennzeichnet, die insbesondere am Abend und in der Nacht sowie bei Inaktivität auftreten, mit daraus resultierendem Bewegungsdrang und Schlafstörungen. Als Folge kommt es zu einer deutlichen Beeinträchtigung im Alltag sowie Minderung der Lebensqualität bei den Betroffenen. Adäquate Therapien stehen insbesondere mit dopaminergen und bisher nicht zugelassenen opioidergen und antikonvulsiven Substanzen zur Verfügung. Voraussetzung hierfür ist jedoch, dass die entsprechenden Patienten identifiziert und einer Therapie zugeführt werden, was v. a. im ambulanten Sektor häufig nicht der Fall ist. Mögliche Gründe für die erschwerte Diagnostik sind der noch nicht ausreichende Bekanntheitsgrad der Erkrankung, die häufige Überlappung mit Komorbiditäten sowie eine Imitation durch andere Erkrankungen, sog. RLS mimics. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es daher, konkrete Anleitungen bei der Diagnosestellung und Therapie des RLS zur Verfügung zu stellen. Schlüsselwörter Restless-legs-Syndrom Diagnostik Therapie Schmerz Dopamin in outpatient settings. Possible impediments to the adequate management of patients with RLS may include a lack of awareness, comorbidities and other medical conditions mimicking RLS. To overcome some of these difficulties practical guidelines for the diagnosis and therapy of RLS are provided. Keywords Restless legs syndrome Diagnosis Therapy Pain Dopamine Bildgebende Untersuchungen Beim idiopathischen RLS sind bisher keine strukturellen Veränderungen beschrieben worden. Einige teils jedoch widersprüchliche Studien mittels Positronenemissionstomographie (PET) und Einzelphotonenemissionscomputertomographie (SPECT) wiesen veränderte dopaminerge Rezeptorbindungen im Striatum nach; weiterhin zeigte sich sonographisch eine nigrale Hypoechogenität (interpretiert als Folge fehlender Eisenablagerungen; [37, 57]). Unterschiede ergaben sich bisher nur in Gruppen ohne individuellen Cut-off-Wert für den einzelnen Patienten. Klinisch sind bildgebende Untersuchungen bei RLS diagnostisch für den Ausschluss von Komorbiditäten hilfreich. Polysomnographie Eine polysomnographische Untersuchung des Patienten mit der Diagnose bzw. klinischem Verdacht auf RLS ist indiziert bei F atypischer Symptomatik oder angenommener Komorbidität, F fortbestehender Insomnie trotz suffizienter Medikation, F ausgeprägter Tagesmüdigkeit bei Verdacht auf respiratorische nächtliche Störung und dabei eher im Hintergrund stehender RLS-Symptomatik, F Patienten unter 30 Jahren mit schwerer Symptomatik (International RLS 12 Der Nervenarzt

6 Abb. 1 8 Periodische Beinbewegungen bei Patienten mit Restless-legs-Syndrom (oben Elektroenzephalogramm, unten Elektromyogramm des M. tibialis anterior). Während des Schlafs (a) kommt es zu periodischen Beinbewegungen, die im Verlauf auch zu Arousals (b) führen RLS ohne Komorbidität RLS mit Komorbidität Indikation Pharmakotherapie? nein Behandlung ja Behandlung der Grunderkrankung Grunderkrankung möglich? ja Kontraindikation Dopaminergika? ja Kontraindikation Opioide? nein IRLS < 15 IRLS 15 nein ja Levodopa + Benserazid Augmentation Pramipexol Ropinirol Rotigotin Augmentation Off-label: Oxycodon + Naloxon Off-label: Gabapentin Valproat Pregabalin Abb. 2 9 Algorithmus zur Therapie des klinisch relevanten Restless-legs-Syndrome (RLS; mod. nach [33], mit freundlicher Genehmigung von John Wiley & Sons). IRLS International RLS Severity Scale Severity Scale [IRLS] >25) und geplanter dopaminerger Medikation oder altersunabhängig bei schwerer Symptomatik und geplanter opioiderger Medikation, F Patienten mit RLS und gleichzeitig bestehender schlafbezogener Atmungsstörung mit unter Pharmakotherapie persistierender RLS-Symptomatik, F gutachterlichen Fragestellungen [53]. Therapie Jeder fünfte Patient mit RLS wünscht eine medizinische Behandlung [21]. Vor Beginn einer medikamentösen Therapie sollte zunächst eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität ausgeschlossen bzw. behandelt werden. Besteht weiterhin die Indikation zur Pharmakotherapie, wird nach dem in. Abb. 2 dargestellten Algorithmus verfahren [33].» Zunächst ist eine ursächlich behandelbare assoziierte Komorbidität auszuschließen Hierbei sollte beachtet werden, dass in den Zulassungsstudien ausschließlich Patienten mit mittelschwerem bis schwerem RLS eingeschlossen waren. Mildes bis moderates RLS: Levodopa (L-DOPA) plus Decarboxylasehemmer Bei fehlender Kontraindikation gegen eine dopaminerge Medikation wird bei leicht- und mittelgradiger Ausprägung der RLS-Symptomatik (IRLS <15) eine Therapie mit Levodopa in Kombination mit einem Decarboxylasehemmer empfohlen. Nach derzeitiger klinischer Erfahrung der Autoren sollte hier eine vorsichtige Dosierung und möglicherweise nur eine intermittierende Therapie durchgeführt werden, um eine schnelle Augmentationswirkung (. Infobox 2) zu vermeiden [45]. Der Nervenarzt

7 Leitthema Infobox 2 Augmentation als mögliche Nebenwirkung einer dopaminergen Therapie F DefinitionAugmentation bezeichnet den früheren Beginn der RLS-Symptomatik im Tagesverlauf, eine erhöhte Intensität der Beschwerden trotz Dosiserhöhung, eine kürzere Latenzzeit der Symptome in Ruhe oder deren Ausweitung auf andere Körperteile unter bestehender, zuvor suffizienter Therapie. Das Ausmaß kann über die Augmentation Severity Rating Scale (ASRS) bestimmt werden, die jedoch einen Ausgangswert vor Beginn der Therapie erfordert [17]. F HäufigkeitInsgesamt handelt es sich um ein häufiges Phänomen, das bei bis zu 60% der RLS-Patienten in Europa, v. a. unter langfristiger Therapie mit Levodopa, seltener auch Dopaminagonisten auftritt [5, 16, 26]. F PathophysiologieDie paradoxe Reaktion ist vergleichbar mit analgetikainduziertem Kopfschmerz in dem Sinne, dass sowohl eine zu niedrige als auch eine zu hohe Dopaminkonzentration die Symptome auslösen kann. In diesem Zusammenhang wird eine relative Überstimulation des dopaminergen Systems diskutiert. F Prävention und BehandlungAls Risikofaktoren gilt ein erniedrigter Ferritinspiegel. Des Weiteren sollte die Levodopadosis mg/tag, keinesfalls jedoch mehr als 400 mg/tag, betragen. Allerdings muss beachtet werden, dass auch unter niedrigen Dosierungen von Levodopa ( mg) bereits eine Augmentation auftreten kann. Sobald diese auftritt, ist ein Wechsel auf einen Dopaminagonisten bzw. Opioide indiziert [35]. Datenlage In mehreren randomisiert-kontrollierten Studien wurde eine Verbesserung der subjektiv empfundenen Beschwerden und der polysomnographischen Parameter nachgewiesen. Hierbei handelt es sich meist um ältere, kleinere Studien, in denen der IRLS nicht erfasst wurde [50]. Anwendung Angewandt wird L-DOPA plus Decarboxylasehemmer, zugelassen ist nur Levodopa/Benserazid (100/25 mg oder 200/50 mg, Standard oder Retard). Das Präparat sollte etwa eine Stunde vor dem Schlafengehen nüchtern eingenommen werden. Aufgrund der Plasmahalbwertszeit von etwa 2 h kann es in der zweiten Nachthälfte erneut zu Beschwerden kommen. In diesem Fall sollte gleichzeitig ein retardiertes Präparat verabreicht werden (100/25 mg oder 200/50 mg, Gesamtdosis max. 400 mg Levodopa/Tag; [49]). Bei intermittierendem RLS ist eine Bedarfsmedikation möglich, hierzu existieren jedoch keine klinischen Studien. Nebenwirkungen Die Therapie mit L-DOPA ist prinzipiell gut verträglich und erfordert keine Dosistitration. Die häufigste Nebenwirkung unter L-DOPA ist die Augmentation, die bei bis zu 60% beschrieben wird. Ihr Auftreten ist von Dosis und Therapiedauer abhängig und erfordert eine Umstellung der Medikation (. Infobox 1, [26]). Die Patienten sollten weiterhin neben den insbesondere gastrointestinalen Nebenwirkungen auf das mögliche Auftreten von Impulskontrollstörungen hingewiesen werden [55]. Abschließend sei erwähnt, dass wenn auch ohne formale Evidenz I (Expertenmeinung) bei milder Ausprägung des RLS auch Dopaminagonisten als Alternative zu L-DOPA eingesetzt werden können, da diese ein geringeres Augmentationsrisiko aufweisen. Mittelgradiges bis schweres RLS: Dopaminagonisten Patienten mit IRLS >15, d. h. mit mittelschwerem RLS, sowie Patienten nach Augmentation unter Levodopatherapie können mit Dopaminagonisten behandelt werden. Datenlage Für die Indikation RLS sind in Deutschland Pramipexol, Ropinirol und Rotigotin-Pflaster zugelassen. In dieser Arbeit werden im Hinblick auf den Wirksamkeitsnachweis lediglich Studien mit Evidenzgrad I vorgestellt. Eine Übersicht über weitere Studien findet sich bei anderen Autoren [18, 53].» Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar Die Wirksamkeit von Pramipexol wurde in einer prospektiven, doppelblinden, placebokontrollierten Studie über 26 Wochen nachgewiesen. Hier zeigte sich eine Augmentationsrate von 9,2 und 6% für Placebo, was die Variabilität der Schweregradskala erkennen lässt. Die Augmentationsrate unter Pramipexol wurde in einer offenen Langzeitstudie noch deutlich höher eingestuft. In dieser allerdings retrospektiven, d. h. unkontrollierten Studie, die nicht dem Evidenzgrad I entspricht seien nach 10 Jahren fast 90% der Patienten wegen möglicher Augmentation nicht mehr mit Pramipexol behandelt worden [27, 39]. Eine signifikante Überlegenheit von Ropinirol gegenüber Placebo über 6 Monate (mit anschließender offener Phase über 40 Wochen) hat die Zulassungsstudie ergeben, in der sich eine Augmentationsrate von knapp 4% ergab, wobei es sich jedoch um spontane Äußerungen der Patienten handelte und Augmentation nicht spezifisch erfragt wurde [16]. Die klinische Wirksamkeit des transdermal angewandten Rotigotin wurde in zwei Evidenzgrad-I-Studien bei einer Augmentationsrate von etwa 10% gezeigt [23, 48]. Zu diesem Wirkstoff liegt auch eine Langzeitstudie ( open-label ) über 5 Jahre zu Wirksamkeit und Sicherheit vor, in der 5% der Patienten bei Dosierungen bis 3 mg/tag eine Augmentation entwickelten [32]. Ein therapeutischer Effekt konnte weiterhin für Pergolid und insbesondere auch in Langzeitstudien für Cabergolin gezeigt werden [47, 52]. Diese Dopaminagonisten sollten, trotz guter Wirksamkeit, aufgrund ihrer ergolinen Struktur und den möglichen Nebenwirkungen von Herzklappen- und anderen Fibrosen nur unter regelmäßiger Überwachung mittels Echokardiographie als Mittel der 3. Wahl verordnet werden. Anwendung Es empfiehlt sich ein schrittweises Aufdosieren. Die Initialdosis von Pramipexol beträgt 0,18 mg abends und sollte möglichst nicht über 0,36 mg gesteigert werden. Die empfohlene Initialdosis für Ropinirol liegt bei 0,25 mg; sie wird bei Bedarf nach 3 Tagen verdoppelt und anschließend wöchentlich um 0,5 mg gesteigert. Die mittlere und meist ausreichende Do- 14 Der Nervenarzt

8

9 Leitthema Infobox 3 Neue Erkenntnisse zum Restless-legs-Syndrom F Patienten mit RLS weisen, möglicherweise aufgrund einer autonomen Dysfunktion, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse auf [15] F In genomweiten Assoziationsstudien wurden bisher sechs Genvarianten bei Patienten mit RLS festgestellt [58] F Im Tiermodell zeigte eine Maus mit einer Mutante eines der identifizierten Gene einen RLS-artigen Phänotyp [13] F Eine Mitbeteiligung anderer Strukturen (Thalamus) und Transmittersysteme wie Glutamat wird diskutiert [3] F Hypoxie ist möglicherweise ein entscheidender Faktor in der Entstehung der RLS- Symptome [34] sis beträgt 2 mg/tag; die Maximaldosis liegt bei 4 mg/tag. Die Behandlung mit dem Rotigotin- Pflaster sollte in einer Dosierung von 1 mg/24 h initiiert werden; eine wöchentliche Steigerung um 1 mg/24 h ist bis auf 3 mg/24 h möglich. Es konnte jedoch keine signifikant bessere Wirksamkeit von 3 mg gegenüber 2 mg nachgewiesen werden. Vergleichende Studien der verschiedenen Dopaminagonisten fehlen; es erfolgt daher eine Auswahl nach Verträglichkeit und Nebenwirkungsprofil. Nebenwirkungen Prinzipiell treten bei allen Dopaminagonisten die gleichen Nebenwirkungen wie auch bei der Therapie der Parkinson-Erkrankung, d. h. überwiegend Übelkeit, auf. Die Augmentationsraten sind insgesamt niedriger als unter Levodopa, jedoch zwischen den Studien aufgrund unterschiedlicher Protokolle und Erhebungsbögen für Augmentation nur schwer vergleichbar. Off-label-Therapie des schweren RLS: Opiate Opiate kommen bei Kontraindikationen gegen dopaminerge Medikation sowie beim Therapieversagen derselben zum Einsatz. Es handelt sich derzeit um eine Off-label-Therapie; der Zulassungsantrag für Oxycodon/Naloxon wurde kürzlich eingereicht. Datenlage Die Datenlage hinsichtlich der opioidergen Therapie ist bisher begrenzt, jedoch konnte in einer kürzlich veröffentlichten randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie über 12 Wochen mit anschließender offener Phase über 40 Wochen gezeigt werden, dass ein retardiertes Oxycodon/Naloxon-Präparat eine signifikante, deutliche Verbesserung auf der IRLS sowie für die Lebensqualität des Patienten erzielte [46]. Anwendung Eine individuelle Dosistitration ist erforderlich. In der zitierten Studie erfolgte eine Steigerung über 6 Wochen, ausgehend von 5 mg Oxycodon/2,5 mg Naloxon bis auf maximal 40/20 mg pro Tag, wobei die mittlere Dosis bei 22 mg/14 mg, verteilt auf zwei Tagesdosen, lag. Das Auftreten der bekannten Nebenwirkungen einer Behandlung mit Opiaten, insbesondere Obstipation, ist möglich und eine dementsprechende Aufklärung nötig. Im Gegensatz zur dopaminergen Therapie ist bisher keine Augmentation für den Beobachtungszeitraum von einem Jahr beschrieben. Andere Therapieoptionen Nach Ausschöpfen der o. g. Therapien kann ein individueller Heilversuch mit Pregabalin (off-label) unternommen werden, das sich in einer 6-wöchigen randomisierten, doppelblinden placebokontrollierten Studie als wirksam erwiesen hat [1]. Weitere Medikamente, die für RLS untersucht wurden, sind die die sog. α2 - Liganden, die auch in der Behandlung von Epilepsie oder chronischen Schmerzen eingesetzt werden: Gabapentin hat sich in einer Dosis von bis zu 1800 mg als signifikant wirksam gegen RLS erwiesen [19]. In den USA ist das dazugehörige Prodrug Gabapetin Enacarbil zur Behandlung des RLS zugelassen, in Deutschland jedoch nicht erhältlich. Bei RLS-Patienten mit begleitenden Schmerzsyndromen oder Polyneuropathien können hier additive Effekte auch für die Komorbiditäten vermutet werden; Daten hierzu sind nicht verfügbar. Der Nutzen einer Behandlung mit Benzodiazepinen, Amantadin, Clonidin sowie Nahrungsergänzungsmitteln (wie Magnesium) konnte bis jetzt nicht ausreichend belegt werden (Übersicht bei [50]). Ausblick Einige neue Erkenntnisse der letzten 2 Jahre sind in. Infobox 3 zusammengefasst. Weitere Forschung auf diesen Gebieten verspricht tiefere Einblicke, insbesondere in die Pathophysiologie und Therapie des RLS. Fazit für die Praxis F RLS ist eine häufige neurologische Erkrankung, die in der Regel die drei Komponenten Bewegungsdrang, (schmerzhafte) Missempfindungen mit deutlicher Verschlechterung am Abend und Schlafstörung umfasst. F Die Beeinträchtigung des Patienten und mögliche Auswirkungen auf psychiatrische Symptome oder der Zusammenhang mit einer nächtlichen Hypertonie wird unterschätzt und ist Gegenstand aktueller Untersuchungen. F Die Diagnostik erfolgt anhand der klinischen Symptomatik (. Infobox 2); Zusatzuntersuchungen dienen insbesondere dem Ausschluss von Komorbiditäten und RLS-Mimics. F Dopaminerge Medikamente stellen die Therapie der Wahl dar. Korrespondenzadresse Prof. Dr. C. Trenkwalder Paracelsus-Elena-Klinik Kassel Klinikstr. 16, Kassel ctrenkwalder@gmx.de Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. M. Krenzer gibt an, dass in der Vergangenheit eine Förderung durch Boehringer Ingelheim (BIF MD Fellowship) bestand. W.H. Oertel gibt an, im Besitz von Aktien (Roche) und beratend für Desitin, Proteosys, Novartis und Orion Pharma tätig zu sein. Er ist im Beratungsausschuss bei Bayer-Schering, Bioprojet, Boehringer Ingelheim, Merck-Serono, Mundipharma, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB), Teva tätig und erhielt Hono- 16 Der Nervenarzt

10 rare von Boehringer Ingelheim, Desitin, GlaxoSmithKline, Novartis, Orion Pharma, Schwarz Pharma Neuroscience/(UCB) und Teva. Weiterhin besteht finanzielle Förderung durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG). C. Trenkwalder gibt an, dass Interessenkonflikte bez. der vorliegenden Arbeit Vifor, UCB, Mundipharma und Boehringer Ingelheim betreffen. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Allen R, Chen C, Soaita A et al (2010) A randomized, double-blind, 6-week, dose-ranging study of pregabalin in patients with restless legs syndrome. Sleep Med 11: Allen RP, Adler CH, Du W et al (2011) Clinical efficacy and safety of IV ferric carboxymaltose (FCM) treatment of RLS: a multi-centred, placebo-controlled preliminary clinical trial. Sleep Med 12: Allen RP, Barker PB, Horska A, Earley CJ (2013) Thalamic glutamate/glutamine in restless legs syndrome: increased and related to disturbed sleep. Neurology 80: Allen RP, Picchietti D, Hening WA et al (2003) Restless legs syndrome: diagnostic criteria, special considerations, and epidemiology. A report from the restless legs syndrome diagnosis and epidemiology workshop at the National Institutes of Health. Sleep Med 4: Benes H, Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L et al (2012) Augmentation in the treatment of restless legs syndrome with transdermal rotigotine. Sleep Med 13: Benes H, Kohnen R (2009) Validation of an algorithm for the diagnosis of Restless Legs Syndrome: the Restless Legs Syndrome-Diagnostic Index (RLS-DI). Sleep Med 10: Berger K, Kurth T (2007) RLS epidemiology frequencies, risk factors and methods in population studies. Mov Disord 22(Suppl 18):S420 S Berger K, Eckardstein A von, Trenkwalder C et al (2002) Iron metabolism and the risk of restless legs syndrome in an elderly general population the MEMO-Study. J Neurol 249: Chabli A, Michaud M, Montplaisir J (2000) Periodic arm movements in patients with the restless legs syndrome. Eur Neurol 44: Collado-Seidel V, Kohnen R, Samtleben W et al (1998) Clinical and biochemical findings in uremic patients with and without restless. Am J Kidney Dis 31: Connor JR, Boyer PJ, Menzies SL et al (2003) Neuropathological examination suggests impaired brain iron acquisition in restless legs syndrome. Neurology 61: Cuellar NG (2012) The psychopharmacological management of RLS in psychiatric conditions: a review of the literature. J Am Psychiatr Nurses Assoc 18: DeAndrade MP, Johnson RL Jr, Unger EL et al (2012) Motor restlessness, sleep disturbances, thermal sensory alterations and elevated serum iron levels in Btbd9 mutant mice. Hum Mol Genet 21: Eisensehr I, Wetter TC, Linke R et al (2001) Normal IPT and IBZM SPECT in drug-naive and levodopatreated idiopathic restless legs syndrome. Neurology 57: Ferini-Strambi L, Walters AS, Sica D (2013) The relationship among restless legs syndrome (Willis-Ekbom Disease), hypertension, cardiovascular disease, and cerebrovascular disease. J Neurol 16. Garcia-Borreguero D, Hogl B, Ferini-Strambi L et al (2012) Systematic evaluation of augmentation during treatment with ropinirole in restless legs syndrome (Willis-Ekbom disease): results from a prospective, multicenter study over 66 weeks. Mov Disord 27: Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Hogl B et al (2007) Validation of the Augmentation Severity Rating Scale (ASRS): a multicentric, prospective study with levodopa on restless legs syndrome. Sleep Med 8: Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH et al (2013) The long-term treatment of restless legs syndrome/willis-ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med 14: Garcia-Borreguero D, Larrosa O, Llave Y de la et al (2002) Treatment of restless legs syndrome with gabapentin: a double-blind, cross-over study. Neurology 59: Grote L, Leissner L, Hedner J, Ulfberg J (2009) A randomized, double-blind, placebo controlled, multi-center study of intravenous iron sucrose and placebo in the treatment of restless legs syndrome. Mov Disord 24: Happe S, Vennemann M, Evers S, Berger K (2008) Treatment wish of individuals with known and unknown restless legs syndrome in. J Neurol 255: Hattan E, Chalk C, Postuma RB (2009) Is there a higher risk of restless legs syndrome in peripheral neuropathy? Neurology 72: Hening WA, Allen RP, Ondo WG et al (2010) Rotigotine improves restless legs syndrome: a 6-month randomized, double-blind, placebo-controlled trial in the United States. Mov Disord 25: Hening WA, Allen RP, Washburn M et al (2009) The four diagnostic criteria for Restless Legs Syndrome are unable to exclude. Sleep Med 10: Hening WA, Walters AS, Wagner M et al (1999) Circadian rhythm of motor restlessness and sensory symptoms in the idiopathic restless legs syndrome. Sleep 22: Hogl B, Garcia-Borreguero D, Kohnen R et al (2010) Progressive development of augmentation during long-term treatment with levodopa in restless legs syndrome: results of a prospective multi-center study. J Neurol 257: Hogl B, Garcia-Borreguero D, Trenkwalder C et al (2011) Efficacy and augmentation during 6 months of double-blind pramipexole for restless legs syndrome. Sleep Med 12: Kavanagh D, Siddiqui S, Geddes CC (2004) Restless legs syndrome in patients on dialysis. Am J Kidney Dis 43: Manconi M, Govoni V, De Vito A et al (2004) Restless legs syndrome and pregnancy. Neurology 63: Michaud M, Soucy JP, Chabli A et al (2002) SPECT imaging of striatal pre- and postsynaptic dopaminergic status in restless legs syndrome with periodic leg movements in sleep. J Neurol 249: Montplaisir J, Boucher S, Nicolas A et al (1998) Immobilization tests and periodic leg movements in sleep for the diagnosis of restless leg syndrome. Mov Disord 13: Oertel W, Trenkwalder C, Benes H et al (2011) Long-term safety and efficacy of rotigotine transdermal patch for moderate-to-severe idiopathic restless legs syndrome: a 5-year open-label extension study. Lancet Neurol 10: Oertel WH, Trenkwalder C, Zucconi M et al (2007) State of the art in restless legs syndrome therapy: practice recommendations for treating restless legs syndrome. Mov Disord 22(Suppl 18): S466 S Patton SM, Ponnuru P, Snyder AM et al (2011) Hypoxia-inducible factor pathway activation in restless legs syndrome patients. Eur J Neurol 18: Paulus W, Trenkwalder C (2006) Less is more: pathophysiology of dopaminergic-therapy-related augmentation in restless legs syndrome. Lancet Neurol 5: Schattschneider J, Bode A, Wasner G et al (2004) Idiopathic restless legs syndrome: abnormalities in central somatosensory processing. J Neurol 251: Schmidauer C, Sojer M, Seppi K et al (2005) Transcranial ultrasound shows nigral hypoechogenicity in restless legs syndrome. Ann Neurol 58: Schormair B, Kemlink D, Roeske D et al (2008) PTPRD (protein tyrosine phosphatase receptor type delta) is associated with restless legs syndrome. Nat Genet 40: Silver N, Allen RP, Senerth J, Earley CJ (2011) A 10-year, longitudinal assessment of dopamine agonists and methadone in the treatment of restless legs syndrome. Sleep Med 12: Stefansson H, Rye DB, Hicks A et al (2007) A genetic risk factor for periodic limb movements in sleep. N Engl J Med 357: Stiasny-Kolster K, Kohnen R, Moller JC et al (2006) Validation of the L-DOPA test for diagnosis of restless legs syndrome. Mov Disord 21: Stiasny-Kolster K, Pfau DB, Oertel WH et al (2013) Hyperalgesia and functional sensory loss in restless legs syndrome. Pain 154: Sun ER, Chen CA, Ho G et al (1998) Iron and the restless legs syndrome. Sleep 21: Szentkiralyi A, Volzke H, Hoffmann W et al (2013) The relationship between depressive symptoms and restless legs syndrome in two prospective cohort studies. Psychosom Med 75: Trenkwalder C, Benes H, Buschmann H et al (2012) S1-Leitlinie für Diagnostik und Therapie in der Neurologie Restless-Legs-Syndrom (RLS) und Periodic Limb Movement Disorders (PLMD). In: Diener H-C (Hrsg) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Thieme, Stuttgart 46. Trenkwalder C, Benes H, Grote L et al (2013) Oxycodone/Naloxone PR for efficient treatment of severe RLS after failure of previous medications a double-blind, randomized, placebo-controlled study with open-label extension. Lancet Neurol (im Druck) 47. Trenkwalder C, Benes H, Grote L et al (2007) Cabergoline compared to levodopa in the treatment of patients with severe restless legs syndrome: results from a multi-center, randomized, active controlled trial. Mov Disord 22: Trenkwalder C, Benes H, Poewe W et al (2008) Efficacy of rotigotine for treatment of moderate-to-severe restless legs syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol 7: Der Nervenarzt